Gleevec ® (imatinib mesylate),
Inhibiteurs de tyrosine kinase
Traitement de la Leucémie Myéloïde Chronique (LMC) à celui des cancers bronchiques à petites cellules.
Le Gleevec ou STI-571 est le premier médicament anti-cancéreux de sa catégorie : il fait partie des "anti-tyrosine-kinases". Il est utilisé spécifiquement dans la traitement de certaines leucémies myéloïdes chroniques (LMC). Ce médicament empêche l'action d'une enzyme (la tyrosine-kinase), enzyme qui contrôle le développement et la mort des cellules cancéreuses de la LMC qui sont "Chromosome Philadelphie positives" (95% des LMC).
Voir également : www.newcmldrug.com/
Voir également : http://www.gleevec.com/
Faq about Gleevec ° http://newscenter.cancer.gov

La FDA (Food and Drug Administration) a approuvé la mise sur le marché américain de la pilule Gleevec, efficace contre un cancer du sang jusqu'alors incurable, la leucémie myéloïde chronique (LMC).
Le principe de ce médicament permet d'épargner les cellules saines et de cibler les protéines qui se dérèglent à l'intérieur des protéines cancéreuses.

L'étude réalisée sur 532 patients, a démontré que 90% d'entre eux ont retrouvé un niveau normal de globules blancs suite à la prise du Glivec, qui est administré à raison de quatre pilules par jour.

Les tyrosines kinases sont des enzymes clés du contrôle positif de la multiplication cellulaire . Fréquemment des mutations de proto oncogènes en oncogènes sont dues justement à des mutations du domaine kinase rendant l'activité tyrosine kinase constitutive et non régulable. C'est notoirement le cas dans la LMC ou la translocation (9;22) aboutit à l'expression d'une protéine de fusion bcr-abl qui possède une activité tyrosine kinase permanente. Il a été clairement démontré que cette activité tyrosine kinase constitutive est le primum movens de la LMC.

Compte tenu de ces faits des essais d'inhibition de l'activité tyrosine kinase ont été très tôt tentés dans le but d'arrêter voire de supprimer la prolifération des cellules transformées de cette façon. Les premiers essais ont eu lieu avec des anticorps monoclonaux. La découverte de petites molécules inhibitrices de l'activité tyrosine kinase, par interférence avec la liaison à l'ATP, a grandement amélioré les résultats obtenus in vitro, comparativement à ceux obtenus avec les anticorps monoclonaux.

Plus petits, la pénétration intra-cellulaire des ces composés est bien meilleure, de plus leur interaction avec le site tyrosine kinase peut être étudié par cristallographie X. Avec le design informatique ce type d'étude facilite la synthèse de nouveaux composés possédant de meilleures activités inhibitrices de l'activité enzymatique. Ainsi a été obtenu un composé, le STI 571, dérivé de la 2 phenolaminopyrimidine qui inhibe très fortement l'activité tyrosine kinase des protéines codées par les gènes v-abl, c-abl , et surtout ber-abl. Son action inhibitrice repose sur son activité compétitrice avec l'ATP au niveau de la poche de liaison de la protéine avec ce dernier. Ce composé, administré par voie orale, a déjà été l'objet d'un essai de phase 1 dans la LMC .

Le STI 571 a démontré également in vitro une activité inhibitrice vis-à-vis d'autres tyrosines kinases que celles des protéines de la famille abl notamment vis-à-vis de celles de c-Kit et du PDGF. Kit est un récepteur de facteur de croissance mieux connu des hématologues que des cancérologues : son ligand est le Mast Cell Factor ou facteur Steel qui possède un rôle capital dans la multiplication de la différenciation des précurseurs précoces hématopoïétiques. Kit est également exprimé à la surface d'autres types cellulaires que les progéniteurs hématopoïétiques : mélanocytes, cellules germinales et cellules de cancers bronchiques à petites cellules (CBPC). Ces dernier expriment également son ligand, le facteur steel.

(1) Aaronson SA. Growth factors and cancer. Science. 1991 Nov 22;254(5035):1146-53. Review.
(2) Druker B, Talpaz M, Resta D et al. Clinical efficacy and safety of an abl specific tyrosine kinase inhibitor as targeted therapy for chronic myelogenous leukaemia. Blood 1999; 94, abstract 368.
(3) Krystal GW, Honsawek S, Litz J, Buchdunger E. The selective tyrosine kinase inhibitor STI571 inhibits small cell lung cancer growth. Clin Cancer Res. 2000 Aug;6(8):3319-26.

MAJ 05/2002
38ème réunion de l’ASCO : L’imatinib devient le traitement de première ligne de la LMC
En 2001, l’imatinib (anciennement STI571, commercialisé en Europe sous le nom de Glivec), a démontré son efficacité dans les leucémies myéloïdes chroniques (LMC) réfractaires à l’interféron. Il était donc naturel, que, compte tenu du progrès considérable représenté par cet inhibiteur sélectif de la tyrosine kinase, l’imatinib soit comparé au traitement de référence de première ligne de la LMC avec chromosome Philadelphie, l’association interféron plus cytarabine ou Ara-C.

Les résultats de cette étude multicentrique internationale ayant inclus 1106 patients viennent d’être présentés à l’ASCO par Brian Druker de l’université de Portland.
Sur les trois critères de jugement principaux l’imatinib s’est révélé très nettement supérieur au traitement classique :

7 % des malades sous interféron ont présenté une réponse cytogénétique complète à un an contre 68 % sous imatinib ;

19 % des sujets sous interféron ont vu leur maladie progresser à un an contre 4 % sous imatinib ;

23 % des patients sous interféron ont dû interrompre leur traitement du fait d’effets secondaires contre moins de 1 % dans le groupe imatinib.

Pour Brian Druker l’imatinib doit donc devenir dès aujourd’hui le traitement de référence de première ligne de la LMC avec chromosome Philadelphie.
Il reste à déterminer chez quels malades un essai d’arrêt du traitement pourra être tenté et si cette molécule révolutionnaire peut être proposée avant ou à la place d’une greffe de moelle, seul traitement actuel à visée curative dans la LMC. (Source : Jim Online 2002.)