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GENERIQUES ET SUBSTITUTION
quo et quomodo ?

Dr Jean-Jacques Zambrowski
Professeur associé - Université René Descartes- Paris V
Consultant en Stratégies et Economie de la santé

Attendus par les uns, redoutés par les autres, les génériques ont agité le monde de la santé depuis la publication des Ordonnances d’avril 1996 leur donnant un existence légale. Les textes publiés au Journal Officiel du 12 juin 1999 ont parachevé le dispositif, en précisant les modalités de la substitution désormais accessible au pharmacien.
L’enjeu est important, tant en termes financiers et économiques qu’en termes d’image et de relations du pharmacien avec les autres professionnels de santé et avec la population.

Ce que sont les génériques…et ce qu’ils ne sont pas !

Issu des Ordonnances du 24 avril 1996 - le fameux Plan Juppé - , l’article L. 601-6 du code de la santé publique énonce que : Est générique d ’une spécialité une autre spécialité ayant
  • la même composition qualitative et quantitative en principes actifs,
  • la même forme pharmaceutique,
  • et dont la bioéquivalence à l’autre spécialité a été démontrée par des études appropriées de biodisponibilité.

    Retenons donc qu’un générique est une spécialité pharmaceutique de plein droit, qui doit faire à ce titre l’objet d’une Autorisation de mise sur le marché au même titre que la spécialité à laquelle il se réfère. En pratique, le dossier de demande d’AMM soumis à l’AFSSPS (ex-Agence du Médicament) est essentiellement constitué de la partie II du dossier classique, c’est-à-dire de tout ce qui a trait à la qualité pharmaceutique, au mode de fabrication et de contrôle, tant des matières premières que du produit fini, voire du conditionnement primaire.
    Il faut savoir que ce dossier fait l’objet d’une analyse des plus rigoureuses de la part des évaluateurs internes et des experts de l’Agence. Aussi le délai moyen entre le dépôt d’un dossier et la signature de l’AMM est-il de neuf mois environ.

    Retenons aussi que si le principe actif est rigoureusement identique, qualitativement et quantitativement, les excipients et adjuvants peuvent être différents. Plus troublant encore pour les défenseurs de la similitude absolue, le législateur a spécifié qu’au regard de ce fameux art. L. 601-6, toutes les formes orales à libération immédiate pouvaient être considérées comme un même forme pharmaceutique : un comprimé dragéifié peut ainsi être « génériqué » sous forme de gélule, de capsule, voire de granulés ou de suspension buvable.

    L'essentiel est que le générique soit rigoureusement bioéquivalent, ce qui signifie qu'il doit se distribuer dans l'organisme exactement comme le produit de référence : même cinétique, mêmes taux, etc. D'où naturellement mêmes effets attendus, tant positifs… qu'indésirables !

    Un générique n’est donc pas un sous-produit, un ersatz !
    Pour les experts en galénique et en pharmacocinétique, certains génériques sont plutôt mieux conçus et mieux réalisés que leur produit de référence, dont la formule mise au point il y a 25 ou 30 ans n’a pas toujours bénéficié des progrès de la technologie pharmaceutique. En tout état de cause, la qualité des génériques est garantie par le label que constitue l’AMM, et par les contrôles itératifs qu’exercent avec rigueur les inspecteurs et les laboratoires de l’Agence.

    Un générique n’est pas davantage une copie. C’est la version, par le laboratoire X ou Y, d’un grand classique de la prescription, dont le brevet est venu à échéance 15 ans après la première AMM en France. La molécule - et l’expérience clinique qui s’y attache - appartiennent alors au patrimoine scientifique de l’humanité, comme cela est le cas pour les œuvres littéraires, musicales, cinématographiques, etc.

    C’est à l’AFSSPS, qui analyse les dossiers et délivre les AMM, qu’il appartient désormais de publier régulièrement le Répertoire officiel des Groupes génériques, chaque groupe étant constitué d’un produit de référence et des divers génériques dûment reconnus équivalents par les experts de l’Agence.
    Seul ce répertoire peut en droit servir de base à la substitution.
    Il est important de noter que depuis sa seconde édition, publiée au J.O. du 12 juin 1999, le Répertoire comporte pour chaque produit cité, produit de référence ou générique, les éventuels « excipients à effets notoires ».
    Ces excipients ou adjuvants sont définis comme des ingrédients pouvant générer des effets indésirables pour des catégories particulières de patients et dont la présence peut nécessiter des précautions particulières d’emploi.

    Ce qu’est le droit de substitution…et ce qu’il n’est pas

    Dans tous les pays où l’offre génériques s’est développée depuis une à deux décennies, les pharmaciens ont fait valoir qu’il était déraisonnable qu’ils aient à stocker la totalité des versions d’un même médicament, mises le plus souvent à disposition par de multiples laboratoires. Dès lors que ces produits sont réputés identiques, ils doivent être interchangeables.
    C’est là précisément que se situent l’étendue et les limites du droit de substitution accordé aux pharmaciens français par l’article 29 de la loi de financement de la sécurité sociale pour 1999, complétant les dispositions bien connues de l’art. L. 512-3 du code de la santé publique, selon lequel « le pharmacien ne peut délivrer un médicament ou produit autre que celui qui a été prescrit qu'avec l'accord exprès et préalable du prescripteur, sauf en cas d'urgence et dans l'intérêt du patient. » Les dispositions nouvelles ajoutent désormais : « Toutefois, il peut délivrer par substitution à la spécialité prescrite une spécialité du même groupe générique à condition que le prescripteur n'ait pas exclu cette possibilité, pour des raisons particulières tenant au patient, par une mention expresse portée sur la prescription […] »
    Le décret du 11 juin 1999 précise les modalités d’application de ce texte, applicables au médecin d’une part et au pharmacien d’autre part.

    Au prescripteur, il est rappelé qu’il conserve l’initiative de sa prescription et qu’il peut s’opposer à ce que le pharmacien fasse usage de son droit de substitution. Il est toutefois précisé que cette opposition ne peut être systématique, s’appuyant sur des considérations idéologiques ou de principe.
    Le nouvel art. R. 5143 - 11 du code de la santé publique stipule en effet que le médecin doit pouvoir justifier des raisons de son refus, dans le respect des règles de la déontologie, auprès du contrôle médical des Caisses, qui devront apprécier qu’il se fonde bien sur « des raisons particulières liées au patient ». Techniquement, la « mention expresse » qui doit figurer sur la prescription doit être manuscrite, en toutes lettres (« non substituable », et non « NS » !) et apposée en face de chaque spécialité visée sur l’ordonnance.

    La portée dissuasive de ces mesures n’a pas échappé aux défenseurs de la liberté de prescription et des prérogatives traditionnelles attachées à la responsabilité médicale…
    Pour aggraver leur désarroi, la tutelle leur rappelle en outre les dispositions de l’art. L. 162-2-1 du code de la sécurité sociale, qui prévoit que « les médecins sont tenus […] dans tous leurs actes et prescriptions, d’observer la plus stricte économie compatible avec la qualité, la sécurité et l’efficacité des soins. »
    C’est justement sur ce dernier segment de phrase que peut légitimement se fonder le refus de voir une prescription faire l’objet d’une substitution : chez un malade chronique, polymédiqué, âgé, le changement de forme, de couleur ou de marque des médicaments d’un mois sur l’autre au gré des renouvellements risquerait fort d’entraîner des confusions ou des défauts d’observance, générateurs de défauts d’efficacité ou d’incidents voire d’accidents thérapeutiques. Chez ces patients, la substitution d’un princeps de l’ordonnance par un générique devra se faire graduellement(un produit par mois par exemple), une fois pour toutes (la marque choisie pour substituer devra être maintenue lors des renouvellements successifs), idéalement en plein accord entre médecin prescripteur et pharmacien dispensateur.

    Au pharmacien, il est indiqué que lorsqu’il « délivre par substitution à la spécialité prescrite une spécialité du même groupe générique, il doit inscrire le nom, la forme pharmaceutique et le nombre d’unités s’ils sont différents, de la spécialité qu'il a délivrée. ( art. R. 5143-10)
    Jusqu ’au 31 décembre 2000, le pharmacien devait en outre noter sur la feuille de soins un code identifiant le motif de la substitution, ce qui le dispense d ’indiquer le code du médicament prescrit et permet aux Caisses d’évaluer plus aisément le taux de substitution réalisé, par rapport à l’objectif de 35 % en valeur auquel les pharmaciens se sont engagés dans le cadre du processus conventionnel et de la fixation du forfait intégré au calcul de la nouvelle rémunération.
    Il avait été indiqué d’emblée que la substitution devrait se faire « sans surcoût significatif pour les Caisses ». C’est ce que prévoit l’art. L. 162-16 du code de la sécurité sociale :
    « Lorsque le pharmacien d'officine délivre[…] une spécialité [d ’un groupe générique, princeps inclus] autre que celle qui a été prescrite, cette substitution ne doit pas entraîner une dépense supplémentaire pour l'assurance maladie supérieure à un montant […] » que l’arrêté du 11 juin 1999 fixe à 50 centimes. Ainsi est défini le « tunnel » aux termes duquel le pharmacien peut substituer librement à l’intérieur d’un même groupe générique, sous réserve que le prix public du produit dispensé n’excède pas celui du produit prescrit de plus de 0,50 F.

    Retenons donc que la substitution est un droit accordé au pharmacien de choisir la marque du produit avec lequel il entend honorer une prescription. Ce n'est donc pas autre chose que ce que faisait jadis le pharmacien lorsqu'il choisissait le fournisseur d'un principe actif pour réaliser une préparation magistrale, pas autre chose que ce qui se passe lors de la dispensation d'un remède homéopathique prescrit par un médecin. Ce n'est donc en aucune façon une altération de la prescription, qui porterait atteinte à une prérogative du médecin et constituerait un délit d'exercice illégal de la médecine…

    Ce que risque le pharmacien…et ce qu'il ne risque pas

    S’agissant de la responsabilité du pharmacien, il convient d’insister sur le fait qu’elle n’est globalement pas modifiée : le prescripteur conserve toute la responsabilité de sa prescription, puisqu’il a choisi le principe actif, le dosage, la posologie, la durée du traitement ; le pharmacien demeure quant à lui responsable de la dispensation, c’est à dire du contrôle de la prescription et de son exécution. Reste toutefois la question des fameux "excipients à effet notoire". Le répertoire officiel de l'Agence met en lumière la présence de nombre d'excipients colorants et adjuvants entrant dans cette catégorie, tant dans la formule de nombreux produits de référence que dans celles de génériques. Dans certains cas, le princeps en contient tandis que certains de ses génériques en sont exempts, dans d'autres cas c'est l'inverse, parfois les deux en contiennent et ce sont ou ce ne sont pas les mêmes… bref, il y a de quoi s'y perdre!

    Il convient dans un premier temps de ramener les choses à leur valeur réelle : le plus souvent "dénoncé" de ces "E.E.N." est le lactose. Il existe certes des sujets intolérants au lactose. Mais on voit mal comment un sujet, adulte ou enfant, qui souffrirait d'une telle intolérance, ne serait pas au courant. Une rapide question, ou, mieux, une annotation dans le dossier du patient s'il est un client régulier de la pharmacie, permettent de s'affranchir de la quasi-totalité des doutes au moment de la substitution. Pour autant, l'administration a édicté, en annexe à la décision du directeur de l'Agence qui publie le répertoire, une recommandation qui paraît de pur bon sens: lorsque le produit prescrit ne comporte pas d'E.E.N., il faut veiller à ne pas en introduire si on opère une substitution; et si le produit prescrit en comporte, il convient de ne lui substituer qu'un produit contenant le(s) même(s), ou mieux, moins ou aucun. En clair, cela revient à s'assurer que la substitution n'introduit pas d'E.E.N. nouveau dans le régime thérapeutique du malade. Rien qui ne soit dans la logique de précaution à laquelle le pharmacien est déjà sensibilisé. Si le pharmacien opère selon ces règles, aucune faute personnelle ne peut lui être imputée et sa responsabilité n'est pas autrement engagée.

    Les génériques : une double opportunité pour le pharmacien

    Reste que certains pharmaciens s'inquiètent de devoir compulser force documents pour tenir compte du "tunnel" de 0,50 F , des E.E.N., etc.
    En tout état de cause, cette situation ne perdurera sans doute pas très longtemps: s'ils veulent que leurs produits puissent participer pleinement au système nouvellement mis en place, les industriels ne manqueront pas de procéder aux ajustements appropriés. Nul doute que les prix tendront à s'aligner et que les plus dérangeants des E.E.N. disparaîtront progressivement des formules…
    Nul doute aussi que les logiciels officinaux intégreront très vite les outils simples permettant à tout pharmacien ou préparateur de valider instantanément les différents paramètres de la dispensation.

    Finalement, que retenir ?

    D'abord que le droit de substitution constitue une avancée importante pour le pharmacien. De par les précautions qui l'encadrent, le droit de substitution consacre le double rôle du pharmacien, professionnel de santé auteur d'actes responsables et acteur de la sauvegarde de l'assurance maladie, double rôle défini par le Code de déontologie.
    Ensuite, les mécanismes incitatifs mis en place pour les génériques donnent au pharmacien une occasion d'améliorer sa marge opérationnelle, puisqu'il achète moins cher - et même deux fois moins cher, cumulant le bénéfice d'un prix plus bas de - 30 % en moyenne et d'une remise pouvant atteindre 10,74 % du PFHT - et qu'il bénéficie de la même rémunération en francs que celle calculée pour le produit de référence. Au surplus, si la profession réalise l'objectif de substitution à hauteur de 35 % en valeur auquel elle s'est engagée, la part forfaitaire de sa nouvelle rémunération (prévue au 01.09.1999) sera maintenue à 3,50 F, tandis qu'elle serait réduite de 0,10 F, voire davantage, si l'objectif n'était pas atteint au 29 avril 2000.

    Nouveaux produits, nouveau marché, nouvelles règles, nouvelle dispensation, nouvelle économie : et dire que certains prétendent que le pharmacien n'est pas ouvert au changement !

    Dr Jean-Jacques Zambrowski
    Professeur associé - Université René Descartes- Paris V
    Consultant en Stratégies et Economie de la santé
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