EZETIMIBE - EZETROL ®
Communiqué de presse MSD-Chibret et Schering-Plough
AMM Européenne

07/03/2003

MSD-Chibret et Schering-Plough viennent d'annoncer qu'EZETROL ® (ezetimibe) est arrivé avec succès au terme de la Procédure de Reconnaissance Mutuelle (PRM) de l'Union européenne.

L'ezetimibe est le premier inhibiteur de l'absorption intestinale du cholestérol et la première innovation dans la prise en charge de l'hypercholestérolémie (surcharge en cholesterol) depuis l'introduction des statines en Europe à la fin des années 1980.

Cette innovation sera introduite dans les pays de l'Union européenne (conformément aux réglementations des marchés locaux) après obtention des autorisations nécessaires en matière de prix et/ou de remboursement.

Selon l'enquête EUROASPIRE II (European Heart Journal (1998) 19, 1424-1503), commanditée par la European Society of Cardiology, seule la moitié des patients hypercholestérolémiques traités en Europe atteignent les objectifs thérapeutiques recommandés en matière de cholestérol. Dans des études séparées conduites récemment en Europe, 50 à 80 % des patients coronariens selon les pays n'atteignent pas le taux cible de cholestérol.

Chez des patients dont l'hypercholestérolémie est jugée insuffisamment abaissée par une statine non associée, l'adjonction d'ézétimibe (Ezetrol°) permet-elle une meilleure prévention clinique des événements cardiovasculaires que les stratégies thérapeutiques actuelles, et au prix de quels risques à long terme ? On ne le sait pas.
L'intérêt éventuel de l'ézétimibe non associé n'est pas mieux établi : pas de critère clinique dans les essais versus placebo, pas de preuve de supériorité sur d'autres traitements disponibles ayant, eux, un intérêt clinique établi. En l'état actuel du dossier, l'ézétimibe ne devrait être proposé que dans le cadre d'essais comparatifs rigoureux. Rev Prescrire 2004 ; 24 (251) : 405-409

Le cholestérol provient de deux sources principales :
  • la synthèse par le foie (principalement) Les statines inhibent la biosynthèse du cholestérol dans le foie.
  • l'absorption intestinale à partir des réserves de cholestérol constituées par le cholestérol biliaire et le cholestérol alimentaire. Ezetrol °, par un mécanisme d'action original, inhibe l'absorption du cholestérol dans l'intestin.
Ezetrol °, prescrit avec une statine, peut permettre une réduction plus importante du cholestérol, dans la mesure où la co-administration contribue à contrôler les deux principales sources de cholestérol grâce à cette double inhibition. Ceci devrait permettre à un plus grand nombre de personnes malades d'atteindre les taux de cholestérol souhaités par rapport à ce qui est possible avec les statines seules.

Une étude d'efficacité et de tolérance de l'ezetimibe (10 mg/j) — lorsqu'elle est associée à un traitement par statine (quel qu'il soit) et n'ayant pas permis d'atteindre les objectifs recommandés — a été réalisée chez 769 patients de 60 ans d'âge moyen (38% d'hommes).
Cette étude, présentée par Harold Bays, Louisville, Kentucky met en évidence une baisse significative moyenne de 25 % du LDL-cholestérol sous statine plus ezetimibe versus 4 % seulement sous statine plus placebo, une baisse des triglycérides de respectivement 14 % versus 3% et enfin une hausse modérée mais significative du HDL-cholestérol, respectivement 3 % versus 1%.

L'ezetimibe inhibe l'absorption intestinale du cholestérol sans altération de l'absorption des vitamines liposolubles et des triglycérides et les risques d'interaction médicamenteuse sont quasiment inexistants : seule la cholestyramine diminue le taux sérique d'ezetimibe. La "longue demi-vie" permet une seule prise quotidienne.

Ezetrol ° sera indiqué en association avec une statine en traitement d'appoint au régime alimentaire chez les patients atteints d'hypercholestérolémie primaire qui ne sont pas contrôlés de manière adéquate par une statine administrée seule. Ezetrol ° est également indiqué en monothérapie en traitement d'appoint au régime alimentaire chez les patients atteints d'hypercholestérolémie primaire pour lesquels le traitement par statine n'est pas approprié ou n'est pas bien toléré. Ezetrol ° est par ailleurs indiqué en traitement d'appoint au régime alimentaire pour utilisation en monothérapie chez les patients souffrant de sitostérolémie familiale homozygote (une forme grave et rare de trouble des lipides) et en co-administration avec une statine chez les patients souffrant d'hypercholestérolémie familiale homozygote (maladie très sévère mettant en jeu le pronostic vital des personnes qui en sont atteintes).

Contacts Presse :
Joëlle Darmuzey tel : 01 47 54 88 11 e-mail : joelle_darmuzey@merck.com
Caroline Bensoussan tél: 01 47 54 87 32 e-mail: caroline_bensoussan@merck.com

A suivre, donc...

Suite 1... (30/04/2003)

Fruchart J-C : " Evolving spectrum of cholesterol management." Symposium satellite. Cholesterol absorption inhibitors: shaping the future of lipid management. 6ème ECE, Lyon, 26-30 avril 2003.

Alors que le LDL-cholestérol est clairement désigné comme le marqueur principal par les grandes études épidémiologiques (Framingham Heart Study aux USA, PROCAM en Europe) et que les statines sont largement utilisées, le résultat demeure insuffisante en pratique.

Ainsi, toutes les enquêtes conduites sur le terrain, comme EUROASPIRE I et II, montrent qu’un pourcentage encore très élevé de patients ne sont pas traités . En outre, parmi les sujets qui le sont, seul un sur deux parvient aux objectifs fixés par les sociétés savantes en termes de LDL-C.

Les causes de cet échec relatif sont évidemment multiples, mais pour J-C Fruchart, il convient à côté des insuffisances du dépistage, d’insister sur les limites actuelles des statines. Certaines tiennent à la tolérance de ces molécules qui sont susceptibles, on le sait, d’entraîner des atteintes musculaires imposant l’arrêt de la thérapeutique. D’autres, moins connues des praticiens, sont liées à la courbe dose réponse relativement plate de ces médicaments résumée par la règle des 6. En effet, quelque soit la statine considérée, le doublement de la posologie initiale, ne permet qu’une diminution supplémentaire de 6 % environ du LDL-C, ce qui revient à dire que la multiplication (par étapes) par 8 de la dose initiale de statine (de 10 à 80 mg) ne permet d’obtenir qu’une baisse supplémentaire du LDL-C d’environ 18% environ.

C’est pour toutes ces raisons que la mise à disposition prochaine aux praticiens d’une nouvelle classe d’hypocholestérolémiants, les inhibiteurs sélectifs de l’absorption du cholestérol constituera un progrès décisif. Cette nouvelle famille de médicaments, dont le chef de file est l’ezetimibe, agit en effet par un mécanisme complémentaire de celui des statines. Alors que celles-ci diminuent la synthèse endogène du cholestérol, l’ezetimibe inhibe sélectivement l’absorption intestinale du cholestérol alimentaire et biliaire.

Au cours des études cliniques, en monothérapie, l’ezetimibe à la dose de 10 mg par jour entraîne une baisse moyenne de 17 % du LDL-C. Son intérêt est majeur en co-administration avec une statine. Dans ce cadre, ezetimibe associé à n’importe qu’elle statine permet une baisse supplémentaire moyenne de 18 à 21 % du LDL-C, une efficacité du même ordre que celle atteinte avec trois doublements successifs de la dose de la statine.

Selon J-C Fruchart, l’intérêt de l’ezetimibe dans la prise en charge des hypercholestérolémies devrait être renforcé au cours des prochaines années par les nouvelles recommandations que prépare la Société Internationale d’Athérosclérose. Celles-ci fixeront en effet comme objectif en prévention secondaire un taux de LDL-C inférieur à 100 mg/dl (un gramme/L), seuil que l’on sait difficile à atteindre en pratique avec une statine en monothérapie.
Dr Gilles Haroche

Suite 2... (16/05/2003)
Carte d’identité pharmacologique du premier inhibiteur de l’absorption intestinale du cholestérol

Date de création : 16 mai 2003 L’absorption intestinale du cholestérol alimentaire et biliaire est un processus biologique complexe qui débute avec sa solubilisation micellaire. C’est à partir des micelles que le cholestérol est ensuite transporté vers la surface de la bordure en brosse des entérocytes pour aboutir enfin au réticulum endoplasmique. Au sein de celui-ci, intervient l’estérification du cholestérol par une enzyme, l’acyl-CoA : cholestérol acyltransférase ou ACAT. Les chylomicrons ainsi formés sont ensuite sécrétés dans la lymphe et amenés au foie qui assure leur élimination. L’inhibition de l’absorption du cholestérol constitue une approche pharmacologique particulièrement pertinente des hypercholestérolémies, car elle a des conséquences biologiques multiples : diminution de son apport et de son stockage hépatiques, diminution de la production du LDL-cholestérol (LDL-C) et augmentation de sa clairance hépatique. Il en résulte une diminution des taux plasmatiques du LDL-C, ce qui est l’objectif thérapeutique à atteindre. L’ezetimibe (Ezetrol) est le chef de file d’une nouvelle classe pharmacologique. Son action puissante et sélective s’exprime par l’inhibition de l’absorption intestinale du cholestérol biliaire et alimentaire, sans que le transport intestinal des vitamines liposolubles, des triglycérides ou encore des acides biliaires soit pour autant affecté. Le médicament interagit avec une protéine membranaire au niveau des entérocytes de la bordure en brosse de l’intestin grêle. Les études précliniques ont montré que l’ezetimibe subissait une glycuroconjugaison au sein de la paroi intestinale et du foie pour aboutir à un métabolite biologiquement actif. Ce dernier et /ou l’ezetimibe lui-même subissent une re-circulation entéro-hépatique qui permet l’apport répété du principe actif au niveau de l’entérocyte, son site d’action primaire, tout en limitant sa diffusion périphérique. L’ezetimibe n’a pas d’effet significatif sur les enzymes impliquées dans le métabolisme, notamment ceux du cytochrome P450, ce qui limite le risque d’interactions médicamenteuses. Les modèles pré-cliniques ont en outre démontré : 1) les propriétés hypocholestérolémiantes et anti-athéroscléreuses de l’ezetimibe utilisé en monothérapie ; 2) la synergie d’action avec les statines. Chez les animaux de laboratoire, soumis à un régime enrichi en graisses, l’ezetimibe réduit les taux plasmatiques de cholestérol total et de LDL-cholestérol de manière dose-dépendante. Dans un modèle d’athérosclérose (souris knockout atteinte d’un déficit en apo E), le médicament : 1) réduit de 60 % les taux de cholestérol, principalement ceux de VLDL- et de LDL-C ; 2) inhibe l’athérogenèse carotidienne (réduction de 97 %) et aortique (réduction de 71 à 87 %). Chez le chien normalement alimenté, la co-administration de l’ezetimibe et d’une statine aboutit à une diminution du cholestérol plasmatique qui dépasse celle obtenue en monothérapie. En pharmacocinétique humaine, la demi-vie d’élimination terminale d’ezetimibe (30 heures) permet l’administration en une prise unique quotidienne. Entre 2,5 mg et 10 mg/ j, la relation dose-effet est linéaire, mais la dose thérapeutique optimale est de 10 mg. En pharmacologie clinique, l’ezetimibe (10 mg/j) diminue l’absorption intestinale du cholestérol de 54 % chez des malades atteints d’une hypercholestérolémie. Par phénomène de contre régulation la synthèse hépatique du cholestérol augmente parallèlement en moyenne de 89 %, avec pour résultante des taux plasmatiques de cholestérol total et de LDL-C qui diminuent significativement de 18 % en moyenne. Ceux d’autres stérols dérivés des plantes, tels le sitostérol et le campostérol, qui ne sont pas produits par synthèse endogène, baissent aussi respectivement de -41 % et de -48 % (Sudhop, Circulation 2002). Aucune interaction pharmacocinétique n’a été mise en évidence notamment avec les statines et les fibrates, ni avec les antivitamines K, les antidiabétiques oraux ou les antiacides. Dans les études de phase II et de phase III, l’ezetimibe, en monothérapie ou en association avec une statine, réduit les taux de LDL-C de 18 % à 20 %. Parallèlement, ceux de HDL-C augmentent en moyenne de 3 % à 4 %, tandis que ceux des triglycérides diminuent de 7 % à 11 %. Ce médicament qui vient de recevoir son Autorisation de Mise sur le Marché européenne sera mis à la disposition des praticiens français dans les mois à venir. Son profil pharmacologique le destine tout particulièrement au traitement des hypercholestérolémies modérées ou sévères et deux indications sont préconisées : 1) association avec une statine quand la baisse du LDL-C n’est pas contrôlée de façon appropriée par une statine seule ; 2) monothérapie en cas de mauvaise tolérance aux statines ou lorsqu’un traitement par statine est inapproprié. Dr Philippe Tellier

Van Heek M, Davis H. : “Pharmacology of ezetimibe.” Eur Heart J 2002; 4 (Suppl J): J5-J8. © Copyright 2003 http://www.jim.fr

L’ezetimibe aurait une action synergique avec les statines sur la CRP Date de création : 21 juin 2003 Le rôle pathogénique de l’inflammation dans l’installation et la progression de l’athérosclérose est étayé par de nombreux travaux expérimentaux conduits chez l’animal et corroboré par plusieurs études épidémiologiques récentes. C’est ainsi que Ridker et coll. en 2002 ont montré, dans un travail ayant porté sur 27 939 femmes de plus de 45 ans, que le risque ajusté de survenue d’un premier événement vasculaire en 8 ans est multiplié par 2,3 chez les 20 % de sujets ayant les taux de CRP les plus élevés par rapport aux 20 % ayant les taux les plus bas (2). S’il est prématuré d’affirmer que la CRP est un facteur de risque vasculaire réellement indépendant des taux de LDL-cholestérol, ces travaux ont suscité de multiples publications sur les effets des traitements hypolipémiants envers ce marqueur. De toutes ces études il ressort que les statines, parallèlement à la baisse du LDL-C, entraînent une diminution des taux de CRP. Pour certains, cet effet des statines sur la CRP contribuerait d’ailleurs à expliquer pour partie la baisse de la morbi-mortalité vasculaire observée, notamment dans l’étude 4S avec la simvastatine, quel que soit le taux initial de LDL-cholestérol. Peut-on attendre également une action sur la CRP des nouvelles classes d’hypocholestérolémiants, qui vont prochainement élargir notre arsenal thérapeutique,? Qu’en est-il en particulier de l’ezetimibe, premier inhibiteur sélectif de l’absorption intestinale du cholestérol, qui sera mis à la disposition des praticiens français dans quelques semaines ? C’est à cette question qu’ont essayé de répondre Philip Sager et coll. dans un travail présenté dernier congrès de l’American College of Cardiology qui s’est tenu en avril 2003 à Chicago. Six cent soixante-huit patients présentant un LDL-cholestérol entre 1,45 et 2,50 g/l et des triglycérides inférieurs à 3,5 g/l ont été inclus dans cette étude prospective randomisée en double aveugle. Les résultats après 12 semaines en terme de LDL-C et de CRP de 10 schémas thérapeutiques différents ont été comparés : ezetimibe 10 mg/j seul, simvastatine seule à des posologies de 10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg/j, ezetimibe 10 mg/j associé à la simvastatine à l’une des 4 doses précédentes, placebo En terme de cholestérol les résultats confirment ceux des multiples études conduites avec Ezetimibe associée à une statine : la baisse moyenne du LDL-C chez les patients traités par l’association a été supérieure à celle observée chez les malades sous simvastatine seule (49,9 % contre 36,1 % ; P<0,01). L’association ezetimibe + simvastatine s’est révélée supérieure à la simvastatine seule quelle que soit la dose de statine utilisée. Fait nouveau, la même synergie a été observée sur les taux de CRP. Ainsi, la baisse moyenne des taux de CRP constatée sous simvastatine seule a été de 18,2 % contre 34,8 % lors de l’association avec l’ezetimibe (P<0,01). En valeur absolue, les taux de CRP médians (poolés) sous simvastatine seule étaient de 2,15 g/l contre 1,8 g/l sous l’association ezetimibe-statine (P=0,03). La baisse des taux de CRP observée sous l’association ezetimibe-10 mg de simvastatine était comparable à celle obtenue sous 80 mg de cette statine seule. Il est évidemment trop tôt pour interpréter de façon définitive ces résultats. Il semble néanmoins que l’on puisse penser qu’au delà de sa synergie d’action avec les statines sur les taux de LDL-C, l’ezetimibe puisse également revendiquer une telle synergie sur certains effets extra-lipidiques des statines. L’importance clinique de ces constatations biologiques préliminaires reste bien sûr à préciser. © Copyright 2003 http://www.jim.fr Dr Céline Dupin

SUITE 3
1) Sager Ph et coll. : “ C-reactive protein is reduced during ezetimibe coadministration with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia.” Communication à la réunion de l’American College of Cardiology, Chicago, avril 2003.
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