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L’exenatide - Byetta ®
1er médicament d’une nouvelle classe dans le diabète de type 2

64èmes Sessions Scientifiques de l'American Diabetes Association , 3-6 Juin 2004, Orlando, Floride
http://www.uvp5.univ-paris5.fr/MED-INFO-COCHIN/AC/ArchivesRev.asp?Rev=43

MAJ 2010 http://puppem.com/ (cf infra)
MAJ 2008 La Revue Prescrire (cf infra)

Les résultats de plusieurs essais contrôlés randomisés de phase 3 ont montré que cette nouvelle molécule, analogue synthétique de l’exendine-4 isolée de la salive du lézard, améliore le contrôle de la glycémie et favorise la perte de poids chez les patients atteints de diabète de type 2 non contrôlé par les traitements disponibles.

L’exenatide agit par le biais des récepteurs du GLP-1 (glucagon-like peptide-1). Ce peptide produit dans l'intestin, a une action insulinotropique strictement dépendante de l'augmentation de la glycémie; il contrôle la vidange gastrique et inhibe la prise alimentaire ainsi que la sécrétion du glucagon et de la somatostatine.

L’exenatide 5 ou 10 microgrammes ou un placebo étaient donnés en sc 2 ou 3 fois/jour en association aux traitements oraux que les patients suivaient avant inclusion (sulfamide hypoglycémiant, metformine ou les deux). A 30 semaines, environ 40% des patients des différents essais recevant 10 microgrammes d’exenatide avaient atteint le niveau recommandé d’hémoglobine A1c de 7% ou moins (niveau initial : 8,5%) ; la réduction moyenne était de 1% par rapport aux patients sous placebo. La perte de poids après 30 semaines était de 2,5 kg supérieure à celle observée dans les groupes placebo. Ces bénéfices étaient maintenus à 52 semaines chez les patients ayant continué en ouvert. Les nausées représentaient l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté. L’incidence d’hypoglycémie bénigne ou modérée était de 28% dans les groupes 10 microgrammes contre 13% dans les groupes placebo.

Amylin Pharmaceuticals et Eli Lilly ont déposé auprès de la FDA une demande d'autorisation pour ce nouvel antidiabétique. Des analogues "stabilisés" du GLP-1 tel le liraglutide, de durée d’action plus longue et autorisant des injections plus espacées, font actuellement l’objet d’essais cliniques. Une forme retard de l’exenatide est en développement qui permettrait une injection hebdomadaire ou mensuelle.

Esculape L'exenatide devra donc comparé à une insulinothérapie associée au traitement optimal per os. A la différence de l'insuline, la perte de poids est intéressante

EXENATIDE
Source : Eli Lilly & Company et les laboratoires Amylin Pharmaceuticals, Inc.

L'exenatide est le premier représentant d'une nouvelle classe de médicaments appelée mimétique incrétine en cours d'analyse pour le traitement du diabète de type 2, et montre de nombreux effets semblables à ceux de l'hormone incrétine humaine GLP-1 (glucagon-like peptide-1).
GLP-1 a de multiples effets sur l'estomac, le foie, le pancréas et le cerveau qui travaillent de concert pour améliorer la glycémie(1).

En plus des études pivots, les résultats issus d'un essai croisé séparé ont montré que l'exenatide restituait la capacité des cellules bêta à produire de l'insuline immédiatement après un afflux de glucose dans le sang, une réaction connue sous le nom de réponse insulinique de première phase ce qui pourrait s'avérer important dans le traitement du diabète de type 2 -DNID (Esculape : et peut être du syndrome métabolique [Lire])
Une réponse insulinique de première phase est le mécanisme de sécrétion d'insuline normal que l'on retrouve chez les personnes en bonne santé et qui se perd dans les premiers temps du développement du diabète de type 2.

L'exenatide a été soumis à l'administration américaine Food and Drug Administration pour les personnes atteintes de diabète de type 2 dans l'incapacité de contrôler leur glycémie avec les traitements par voie orale classiques.
En décembre 2004, l'exenatide n'est pas autorisé en Europe.

Lors du 40ème congrès annuel de l'EASD (European Association for the Study of Diabetes) qui s'est tenu à Munich en septembre 2004 Eli Lilly & Company et les laboratoires Amylin Pharmaceuticals, Inc. ont présenté les résultats d'études cliniques pivots de phase III portant sur l'exenatide, ainsi qu'un rapport de données issues d'un essai croisé séparé

Les résultats issus de trois études pivots montrent que l'exenatide permet de faire baisser le taux de glucose dans le sang de manière significative, lors de mesures HbA1c chez des patients n'étant pas parvenus à contrôler leur taux de glycémie moyen (sucre dans le sang) avec les traitements classiques.
En outre, l'administration d'exenatide a également induit une perte de poids.



AMIGO 1 - L'exenatide combiné avec metformine (étude 112)
La première étude de 30 semaines a examiné les effets de l'exenatide ou du placebo sur 336 patients (durée moyenne de la maladie : 6 ans) dans l'incapacité de stabiliser leur taux de glycémie avec un traitement uniquement à base de metformine.
Parmi ces patients, les 46 % du groupe ayant bénéficié d'un dosage à 10 microgrammes ont obtenu un taux de l'HbHbA1c inférieur ou égal à 7 %. HbA1c est une mesure qui reflète le taux de glycémie moyen d'une personne sur les trois ou quatre mois précédents.
Au commencement de l'étude, le taux moyen de l'HbA1c de tous les sujets était de 8,2 %. A la fin d'étude, la moyenne de l'HbA1c dans le groupe des 10 microgrammes avait baissé de 0,9 % (comparé au groupe placebo).
Ces diminutions du taux de l'HbA1c furent accompagnées d'une perte de poids de 2,5 kg (comparé au groupe placebo).
L'exenatide fut généralement bien tolérée et l'effet indésirable le plus courant fut une nausée légère à modérée qui se produisit généralement au début du traitement.

Au cours de cette étude, 45 % des patients prenant 10 microgrammes ont signalé des nausées contre 23 % dans le groupe placebo.
Le taux d'abandon dû à ces nausées fut de 3 % dans le groupe des 10 microgrammes et de 0 % dans le groupe placebo.
Les taux d'hypoglycémie concordaient avec l'effet de l'exenatide dépendant du glucose, sans différence avec les groupes placebo et médicaments (5 % dans chaque groupe).

AMIGO 2 - L'exenatide avec un sulfamide hypoglycémiant (étude 113)
La seconde étude de 30 semaines portait sur un groupe de 377 sujets diabétiques dans l'incapacité de stabiliser leur taux de glycémie avec des doses maximales de sulfamide hypoglycémiant, un médicament oral classique.
Au début de l'étude, le taux moyen de l'HbA1c de tous les patients était de 8,6 %. Les sujets du groupe à 10 microgrammes d'exenatide ayant suivi l'étude jusqu'au bout présentaient une baisse moyenne du taux de l'HbA1c d'1 % (comparé au groupe placebo).
Cette réduction s'accompagnait d'une perte de poids moyenne d'environ 1 kg (comparé au placebo).
L'effet indésirable le plus courant fut une nausée légère à modérée qui se produisit généralement en début d'étude.
Le taux d'abandon dû à ces nausées fut de 4 % dans le groupe des 10 microgrammes et de 0 % dans le groupe placebo.
Comme prévu, certains patients prenant de l'exenatide en association avec un sulfamide hypoglycémiant ont été atteints d'hypoglycémie légère à modérée.
L'incidence d'hypoglycémie légère à modérée fut de 36 % dans le groupe des 10 microgrammes et de 3 % dans le groupe placebo.

AMIGO 3 - L'exenatide en association avec metformine et un sulfamide hypoglycémiant (étude 115)
Dans une troisième étude de 30 semaines, on a examiné les effets de l'exenatide sur 733 patients (durée moyenne de la maladie : 9 ans) dans l'incapacité de stabiliser leur taux de glycémie avec un traitement associant de la metformine et un sulfamide hypoglycémiant.
Au début de l'étude, le taux moyen de l'HbA1c de tous les sujets était de 8,5 %. Parmi les patients ayant terminé l'étude, 34 % prenant 10 microgrammes d'exenatide ont obtenu un taux de l'HbA1c inférieur ou égal à 7 %. La diminution moyenne dans le groupe des 10 microgrammes fut d'1 % (comparé au placebo).
La perte de poids moyenne pour ce même groupe fut de 0,7 kg (comparé au placebo).
L'effet indésirable le plus courant fut une nausée légère à modérée qui se produisit généralement en début d'étude.
Dans cette étude, 49 % des patients du groupe des 10 microgrammes ont reporté des nausées contre 21 % dans le groupe placebo.
Le taux d'abandon dû à ces nausées fut de 4 % dans le groupe des 10 microgrammes et inférieur à 1 % dans le groupe placebo.
Comme prévu, certains patients prenant de l'exenatide en association avec la metformine et des doses maximales de sulfamide hypoglycémiant ont été atteints d'hypoglycémie légère à modérée, alors que chez les patients prenant de la metformine et des doses minimales de sulfamide hypoglycémiant, les cas d'hypoglycémie légère à modérée furent plus rares.
L'incidence globale d'hypoglycémie légère à modérée fut de 28 % dans le groupe des 10 microgrammes et de 13 % dans le groupe placebo.
Un cas d'hypoglycémie sévère fut rapporté dans le groupe des 5 microgrammes de l'étude.
Aucun participant n'a abandonné l'étude pour cause d'hypoglycémie.

. A propos du diabète On estime que le diabète touche 194 millions d'adultes dans le monde(2) et plus de 32 millions d'adultes en Europe.(3) Environ 90 à 95 % de ceux qui en sont atteints souffrent du diabète de type 2, dans lequel le corps ne produit pas assez d'insuline et les cellules de l'organisme ne réagissent pas normalement à l'insuline. Selon une enquête sur la nutrition et la santé publique du Centre de contrôle et de la prévention des maladies des Etats-Unis, environ 60 % des patients diabétiques n'atteignent pas les taux de l'HbA1c cibles au moyen de leur régime de traitement actuel. L'UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study- Enquête sur le diabète au Royaume Uni) a montré qu'avec chaque pourcent de réduction du taux de l'HbA1c, le taux de complications dues au diabète diminue de 12 %, le risque de complications micro-vasculaires (vue, reins et maladies touchant les nerfs) diminue de 25 % et le risque d'attaques cardiaques baisse de 16 %. REFERENCES (1) Kolterman, O, Buse J, Fineman M, Gaines E, Heintz S, Bicsak T, Taylor K, Kim D, Aisporna M, Wang Y, Baron A. Synthetic exendin-4 (exenatide) significantly reduces postprandial and fasting glucose in subjects with type 2 diabetes.
Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2003; 88(7):3082-3089
(2) The International Diabetes Federation Diabetes Atlas. Disponible sous: http://www.idf.org/home/index.cfm?unode=3B96906B-C026-2FD3-87B73F80BC22682A.
(3) The International Diabetes Federation, Diabetes Atlas. Disponible sous: http://www.idf.org/e-atlas/home/index.cfm?node=84.


MAJ 2008
Diabète : exénatide, un hypoglycémiant préoccupant
La Revue Prescrire : Numéro 299, septembre 2008

Suite à une demande de Prescrire, l’Agence européenne des médicaments a rendu publique une liste d’effets indésirables parfois graves de l’exénatide. L’intérêt de ce médicament est de plus en plus mince.

Lors la mise sur le marché de l’exénatide (Byetta°), une nouvelle classe d’antidiabétiques, Prescrire avait noté un intérêt éventuel de l’exénatide dans quelques rares situations, tout en soulignant l’absence de progrès tangible et l’absence de données à long terme.

Depuis, des effets indésirables, dont des pancréatites, ont été régulièrement signalés et rapportés par Prescrire.

À la demande de Prescrire, l’Agence européenne du médicament (EMEA) a donné accès à un bilan des effets indésirables rénaux de l’exénatide, que présente Prescrire dans son numéro de septembre.
86 effets indésirables ont été notifiés en 5 mois (entre octobre 2006 et mars 2007), principalement des insuffisances rénales et des dysfonctionnements rénaux nécessitant parfois des hémodialyses. 65 patients avaient un ou plusieurs facteurs favorisant une atteinte rénale. Parmi les 47 patients dont l’évolution est connue, 39 fois les troubles rénaux se sont améliorés, en général après l’arrêt de l’exénatide.
La liste des effets indésirables préoccupants de l’exénatide s’allonge et son intérêt est de plus en plus mince.
©LRP



Vu d'ailleurs : exénatide (Byetta°) dans le traitement du diabète de type 2

L'exénatide (Byetta°) est commercialisé dans plusieurs pays d'Europe, aux États-Unis d'Amérique, etc. Voici des extraits des conclusions de différentes équipes qui ont fait la synthèse des données d'évaluation clinique de ce médicament (bulletins indépendants de l'industrie pharmaceutique, bulletins d'agences du médicament ou de divers autres organismes publics) (traduction par nos soins).

Info från Läkemedelsverket (Suède) : "Byetta° semble être une addition thérapeutique intéressante, mais on manque de données sur les effets indésirables à long terme" (1).

Pharma-Selecta (Pays-Bas) : "Une comparaison de l'exénatide à l'insuline (…) a montré une diminution similaire du taux d'HbA1C. Si la prise de poids est un aspect important du traitement par l'insuline, alors l'exénatide est une option mais il cause souvent des nausées" (2).

The Medical Letter (États-Unis d'Amérique) : "Ajouter des injections d'exénatide (Byetta°) au traitement oral peut améliorer le contrôle glycémique à jeun et postprandial sans entraîner de prise de poids. Il reste à déterminer si l'absence de prise de poids est une raison suffisante pour l'essayer avant de commencer l'insuline" (3).

Notes sur les technologies de la santé en émergence (Canada) : "Les limites de la thérapie [par l'exénatide] comprennent la nécessité d'une injection deux fois par jour et des nausées et vomissements possibles pouvant limiter les doses. Des études à long terme sont nécessaires afin de déterminer les effets de l'exénatide sur la morbidité et la mortalité" (4).

Arznei-Telegramm (Allemagne) : "Lorsqu'on l'associe à la metformine, les hypoglycémies ne semblent pas augmenter alors qu'elles augmentent nettement quand on l'associe à un sulfamide hypoglycémiant. (…) La question de son bénéfice à long terme et de ses effets indésirables reste ouverte. En principe, la perte de poids observée sous exénatide est certes souhaitable. Mais elle repose en partie sur les nausées entraînées par le produit. (...) Nous ne percevons pas d'indication à ce médicament coûteux dans l'état actuel des connaissances" (5).

TABU (Finlande) : "L'exénatide (...) est une alternative à l'insuline tant que la capacité du pancréas de sécréter de l'insuline n'est pas considérablement diminuée" (6).

MAJ 2010
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