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Dextropropoxyphène : le point sur cet antalgique de palier 2
Extraits du Bulletin d'information de Pharmacovigilance de Toulouse
JL Montastruc

Communiqué Bip 31
(http://www.bip31.fr/ - 21 juillet 2010)

Par décision du 14 juin 2010, la Commission Européenne (CE) a confirmé l'avis défavorable de l'Agence européenne des médicaments (EMA) au maintien sur le marché des médicaments contenant du dextropropoxyphène (DXP). En France, le retrait des autorisations de mise sur le marché (AMM) des médicaments contenant du DXP devra intervenir dans un délai maximum de 15 mois. Au-delà de ce délai, les spécialités contenant du DXP ne seront plus disponibles en France.

NB NB NB
Le Diantalvic comme tous les autres antalgiques contenant du dextropropoxyphène
sont retirés du commerce à partir du 1er mars 2011

L'EMA avait en effet considéré que les preuves d'efficacité thérapeutique du DXP seul, ainsi que les preuves de la supériorité de l'association paracétamol-DXP par rapport au paracétamol seul, étaient insuffisantes au regard du risque de décès en cas de surdosage accidentel ou volontaire.

Dans l'attente du retrait, l'Affsaps rappelle aux professionnels de santé :
- qu'ils ne doivent plus prescrire de médicaments contenant du DXP à de nouveaux patients ;
- qu'il est nécessaire de reconsidérer la prise en charge antalgique des patients actuellement traités par DXP.

Afin d'aider les médecins à déterminer la solution alternative thérapeutique la plus adaptée à leur patient, l'Afssaps a mis en place un groupe d'experts chargé d'émettre de nouvelles recommandations sur la prise en charge de la douleur dans ce nouveau contexte.
Ces recommandations seront disponibles à l'automne 2010.

Vous trouverez plus d'informations sur le site www.bip31.fr et sur le site www.afssaps.sante.fr.
N'oubliez pas par ailleurs de déclarer au Centre Midi-Pyrénées de PharmacoVigilance, de PharmacoEpidémiologie et d'Information sur le médicament les effets indésirables "graves" ou encore "inattendus" : ceci nous permettra d'approfondir chaque jour, avec vous, pour nos malades, le rapport bénéfice/risque des médicaments.

Rappel

A la suite de questions de beaucoup d¹entre vous, nous proposons une mise au point actualisée de pharmacologie clinique du dextropropoxyphène. Cet antalgique opiacé (du palier 2 de la classification de l¹OMS) est disponible en association avec le paracétamol dans Diantalvic°, Dialgirex° Gé, Algoced° Gé, Dextropropoxyphène-paracétamol MSD°, Di-Dolko° Gé, Diadupsan° Gé, Dioalgo° Gé. Cette même association est aussi présentée avec de la caféïne (inutile et illogique) sous le nom de Propofan°. Plusieurs aspects méritent d¹être rappelés :
  1. Le dextropropoxyphène est un opiacé, de structure chimique proche de la méthadone ne déterminant pas, aux doses usuelles, de pharmacodépendance (il est inscrit sur la liste I). Mais, en cas d¹usage prolongé, on voit fréquemment survenir une pharmacodépendance, difficile à distinguer des sujets abusant des antalgiques. A forte posologie, les effets psychodysleptiques s¹objectivent avec le dextropropoxyphène, comme avec tous les opiacés.

  2. Les intoxications (par prise volontaire ou non) au dextropropoxyphène se caractérisent par leur extrême gravité. On retrouve les signes morphiniques à type de dépression respiratoire, troubles de la conscience, myosis, collapsus, troubles du rythme cardiaque et toxicité centrale à type de crise comitiale. Ces effets du dextropropoxyphène sont fortement potentialisés par l¹alcool et les autres dépresseurs centraux. Aux Etats-Unis d¹Amérique, le dextropropoxyphène est classiquement une des causes les plus fréquentes de mort par surdosage médicamenteux.

  3. La pertinence de l¹association paracétamol + dextropropoxyphène mérite d¹être discutée. Si sur le plan pharmacodynamique, l¹association de deux antalgiques au mécanisme et au sites d¹action différent est logique, il n¹en n¹est pas de même de l¹aspect pharmacocinétique. Les deux principes actifs du Diantalvic° (et autres présentations) possèdent des demi-vies très différentes : celle du dextropropoxyphène est de 15 heures (et celle de son métabolite actif le norpropoxyphène de 23 heures). La demi-vie du paracétamol est de 2 heures.
    Une telle association n¹a donc aucune logique pharmacologique car elle conduit à un risque d¹accumulation du dextropropoxyphène, un opiacé en cas de prise prolongée et répétée. Par exemple, au bout de 4 jours, la concentration plasmatique de dextropropoxyphène est 5 à 7 fois celle notée après prise unique.
    On doit également rappeler que l¹efficacité clinique antalgique (en terme de synergie de l¹analgésie) de l¹association paracétamol + dextropropoxyphène est mal évaluée (à la différence de celle utilisant la codéïne).

  4. On insiste depuis plusieurs années sur l¹importance et la gravité des effets indésirables du dextropropoxyphène. Ceux-ci sont de plusieurs ordres :
    • Depuis plus de 20 ans, on connaît les anorectites nécrosantes en cas d¹usage prolongé de suppositoires contenant du dextropropoxyphène. De tels effets indésirables et mésusages peuvent favorisés par une dépendance au dextropropoxyphène. Le traitement par suppositoires ne doit donc pas dépasser 10 jours.
    • Le dextropropoxyphène détermine, par lui-même, des effets indésirables hépatiques comme vient de le rapporter, à partir de 4 cas français, le Centre de Pharmacovigilance de Saint-Etienne (Bergeron et al., Thérapie, 2002, 57, 464-472). Ces notifications françaises s¹ajoutent à près de 30 autres cas internationaux. Les atteintes hépatiques, plus fréquentes chez les sujets âgés et les femmes, peuvent mimer une pathologie des voies biliaires mais être parfois plus silencieuses, voire asymptomatiques. Les examens biologiques montrent soit une cholestase, soit une cytolyse, soit une attente mixte. L¹histologie met en évidence une cholestase centro-lobulaire parfois à type de cholangite. L¹évolution est favorable à l¹arrêt du médicament. Le mécanisme, encore discuté, évoque un phénomène immuno-allergique (par liaison covalente du métabolite réactif sur les protéïnes hépatiques) et un effet dose-dépendant. L¹association paracétamol + dextropropoxyphène s¹avère donc doublement dangereuse sur le plan hépatique ! (effets indésirables hépatiques du paracétamol + ceux du dextropropoxyphène).
    • Risque de céphalées : parmi les céphalées d¹origine médicamenteuse, le premier rang revient, sans nul doute, aux médicaments antalgiques. Une enquête du Centre Midi-Pyrénées de Pharmacovigilance en 2001 a montré la présence dans un tiers des observations de céphalées d¹origine médicamenteuse du dextropropoxyphène.
    • Risque d¹hypoglycémie : au sein des hypoglycémies dues aux médicaments non hypoglycémiants, le dextropropoxyphène tient une place importante. On a rapporté de nombreuses observations d¹hypoglycémie chez des sujets âgés, des insuffisants rénaux ou encore des toxicomanes utilisant des posologies élevées de dextropropoxyphène.
    • Risque d¹interactions médicamenteuses avec de nombreux produits dont en particulier la carbamazépine (Tegretol°). Cette association conduit à une augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage (troubles cérébelleux, troubles de la conscienceS). Cette interaction s¹explique par une inhibition du métabolisme hépatique de la carbamazépine par le dextropropoxyphène.
En définitive, l¹ensemble de ces données souligne le mauvais rapport bénéfice/danger de l¹association paracétamol + dextropropoxyphène par rapport à l¹autre association du palier II de l¹OMS, paracétamol + codéïne, mieux évaluée en terme d¹efficacité comme de sécurité.

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Attention à l¹association
dextropropoxyfène + paracétamol

Mars 2005

(J.L. Montastruc)
Service de Pharmacologie de la Faculté de Médecine de Toulouse.
/www.pharmacovigilance-toulouse.com.fr/

L¹Agence anglaise du Médicament (MHRA) a informé de sa décision de procéder, dans un délai de 6 à 12 mois, au retrait des produits contenant l¹association paracétamol + dextropropoxyphène (DIANTALVIC ° plus autres).

Cette décision s¹explique par l¹identification au Royaume-Uni d¹intoxications graves, volontaires ou accidentelles conduisant chaque année à plus de 300 décès Outre-Manche consécutivement à l¹utilisation de tels produits à des doses non recommandées.

En attendant les décisions de l¹Agence française (AFSSAPS), rappelons que ce médicament fait courir par ailleurs le risque de pharmacodépendance (par suite de l¹existence de deux composants aux demi-vies différentes), d¹hépatite (au paracétamol mais aussi au dextropropoxyphène), d¹hypoglycémie, d¹anorectite nécrosante (avec la forme suppositoire).

Cette association est également la première retrouvée dans la plupart des enquêtes sur les céphalées d¹origine médicamenteuse.

Cette association illogique et dangereuse doit donc être très avantageusement remplacée par l¹association de paracétamol plus codéïne, bien évaluée sur le plan antalgique et faisant courir de risques.

Si vous souhaitez recevoir le BIP par courrier électronique, merci de contacter bontemps@cict.fr .
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