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MEDICAMENTS INHIBITEURS PUISSANTS DU CYP3A4
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Certains médicaments possèdent la capacité d’inhiber fortement le cytochrome P450-3A4, une enzyme qui intervient dans le métabolisme de nombreux médicaments. Lorsque l’activité de cette enzyme est inhibée, elle n’est plus en mesure de métaboliser le médicament qui va alors s’accumuler (risque de surdosage).
Si la marge thérapeutique de ce médicament est étroite et qu’il n’y a pas d’autre voie métabolique efficace, le risque d’observer une interaction cliniquement significative devient élevé.

Les principaux inhibiteurs du CYP3A4 sont :
  • les azolés antifongiques (kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole),
  • certains macrolides (la clarithromycine, l’érythromycine, la télithromycine).
  • les inhibiteurs de protéase, et plus particulièrement le ritonavir (quelle que soit la dose) et le nelfinavir,
Parmi les substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite et pour lesquels un risque de surdosage est plus particulièrement à redouter en cas d’association avec un inhibiteur du CYP3A4, on peut citer :
  • certaines statines (simvastatine, et dans une moindre mesure, atorvastatine) : risque musculaire, notamment rhabdomyolyse ;
  • les alcaloïdes vasoconstricteurs de l’ergot de seigle (ergotamine, surtout, mais aussi dihydroergotamine, méthylergométrine, méthysergide) : risque d’ergotisme ;
  • les immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus…) : risque néphrotoxique ;
  • certains médicaments donnant des torsades de pointes : cisapride, pimozide, halofantrine, luméfantrine ;
  • des médicaments dépresseurs du centre respiratoire : triazolam, midazolam
  • certains cytotoxiques : vinca-alcaloïdes, inhibiteurs des tyrosine kinases.
Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte de chacun de ces substrats, il convient de se reporter aux interactions spécifiques avec chaque inhibiteur.

Texte complet : [Lire] (Afssaps 2008)
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