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Les  coxibs ou anti-COX-2 sélectifs 
nouvelle classe d'AINS

Source : Extraits du Bulletin d'information de Pharmacovigilance de Toulouse
Pr B. Mazières

Les AINS et l'aspirine inhibent la cyclo-oxygénase (COX), enzyme permettant la transformation de l'acide arachidonique en prostaglandines (PG), médiateurs puissants de l¹inflammation.
Ceci explique l¹efficacité des AINS et leurs effets indésirables (EI) (25 % des EI médicamenteux déclarés aux Centres de Pharmacovigilance).
    Il existe en fait deux COX :
  • la COX1, physiologiquement présente dans la plupart des tissus, induit la production de PG " physiologiques " variables selon le tissu considéré : les plaquettes libèrent le TXA2, vasoconstricteur et proagrégant, les cellules endothéliales synthétisent surtout de la PGI2 (prostacycline) aux effets contraires. La PGI2 prédomine aussi dans la muqueuse gastrique exerçant une activité cyto-protectrice.
  • La COX2 ne s¹exprime que dans des conditions pathologiques, notamment l¹inflammation, sous l¹influence de cytokines pro-inflammatoires (IL-1).
MAJ 12/2002 : La COX 3 est arrivée... [Lire]
MAJ 04/2004 : Coxibs et antécédents d'hypersensibilité aux sulfamides :danger [Lire
MAJ 04/2004 : Faut-il encore prescrire les coxibs en 2004 [Lire]
MAJ 17 février 2005 : Nouvelles contre-indications [Lire] (AFSSAPS)
MAJ 25 avril 2005 : COXIBS et accidents cardiovasculaires [Lire]
MAJ 20 juillet 2008 Etoricoxib - Arcoxia ® [Lire]

On a reévalué les activités anti-COX1 et anti-COX2 de tous les AINS. La sélectivité anti-COX de différents AINS s'exprime par le rapport IC50 COX2/ IC50 COX1.
Si ce rapport est <1, l'AINS est dit anti-COX2 " préférentiel ".
Les AINS ayant le rapport le plus bas sont ceux qui ont le moins d¹EI notamment digestifs (meloxicam Mobic °, nabumétone Nabucox °). Aux doses thérapeutiques, plusieurs ont aussi une action anti-COX1.

Les  coxibs  sont des inhibiteurs " sélectifs " de la COX2.
Le celecoxib (Celebrex °) est indiqué dans les douleurs de l¹arthrose et de la polyarthrite rhumatoide,
Nouvel arrivant : valdecoxib - Bextra °
et étoricoxib - Arcoxia ® (07/2008)

Efficacité :
Dans les essais contre placebo ou AINS, les coxibs sont plus actifs que le placebo et autant que le naproxène, le diclofénac, nabumétone ou l'ibuprofène aux fortes doses (respectivement 1000, 150, 2500 et 2400 mg/jour). Leur effet ne s'épuise pas au long cours (1 an). Leur demi-vie permet une administration une fois par jour.

Effets indésirables :
Les coxibs diminuent le risque d'ulcère de l'estomac et ses complications, perforations, ulcérations et saignements (PUS). Les PUS dus aux AINS génèrent chaque année aux USA presque autant de décès que le SIDA (16 500). Chez les sujets sans facteurs de risque, le nombre de PUS sous coxibs reste comparable ou presque à une population témoin ne prenant pas d'AINS. Le risque de développer un PUS sous coxib est réduit au moins de moitié par rapport aux AINS classiques. L'ulcère est noté chez 1,7 à 1,8 % des malades arthrosiques ou polyarthritiques traités par AINS classiques : sous rofecoxib, ce taux est de 1,3 % dans la 1ère année et sous celecoxib, de 0,2 % par an-traitement.

On peut envisager la prescription de coxibs chez les sujets à risque de PUS (principalement, les personnes de plus de 65 ans ou ayant un passé d'ulcère) sans devoir recourir aux anti-ulcéreux.
Les coxibs n'agissent pas sur l'hémostase. Il ne modifient ni le temps de saignement ni l'agrégation plaquettaire, n¹augmentant pas le risque hémorragique sous AVK ou en post-opératoire
.

Les autres complications des AINS classiques ne sont pas abolies pour autant : rétention hydro-sodée, risque d'oedèmes et d'HTA, élévation des transaminases. Il faut rester prudent chez les sujets âgés, surtout s¹ils sont insuffisants cardiaques ou rénaux, hypertendus, déshydratés ou traités par diurétiques ou IEC, ou encore diabétiques. Les troubles digestifs non graves souvent observés sous AINS (dyspepsies) s'avèrent moins frequents sous coxibs.

Les questions en suspens:
La séparation en COX-1 " constitutive " et COX-2 " inductible " était trop simple. Une production physiologique de COX-2 existe aussi de façon physiologique dans l'os, le cerveau, le canal déférent, le chondrocyte, le cortex rénal notamment. Il faudra étudier les conséquences de la prise de coxibs sur ces appareils. Inversement, il n¹y a pas de COX-2 dans les plaquettes, où la production de TXA2 est sous la seule dépendance de la COX-1.
Chez les sujets à risque cardio-vasculaire ou cérébro-vasculaire, faut-il ajouter de petites doses antiagrégantes d'aspirine ? Si oui, le risque de PUS redevient aussi important que sous AINS classiques.

21/02/2001 : Suite...

LES COXIBS DANS L'ACTUALITÉ
(Pr. JL Montastruc)
Extraits du Bulletin d'information de Pharmacovigilance de Toulouse

La mise sur le marché des "coxibs", indiqués dans le "soulagement des symptômes dans le traitement de l'arthrose" (rofécoxib VIOXX° et célécoxib CELEBREX°) ou de "la polyarthrite rhumatoïde" (indication du seul célécoxib), pose les questions claires et simples, qui doivent accompagner toute "innovation" pharmacologique prétendue ou potentielle : par rapport aux autres antalgiques ou AINS, quelle efficacité supplémentaire ? quel rapport bénéfices/risques ? quels avantages pharmacoéconomiques ? quelle place parmi les AINS non sélectifs ?
1. Efficacité :
Les essais cliniques manquent encore de puissance et ne permettent pas de conclusions définitives puisqu'ils n'ont étudié ni certaines populations (sujets âgés, polymédiqués, patients à risque), ni diverses associations médicamenteuses et qu'ils concernent de trop brèves durées.

2. Sélectivité :
La propriété d¹un agent pharmacologique d'intervenir exclusivement sur un seul type de cible réceptrice n'est jamais absolue, sauf dans certaines circonstances de pharmacologie expérimentale. La " sélectivité " reste dans tous les cas, en pratique, partielle, relative, temporaire, sans transférabilité clinique. Elle se perd souvent aux doses thérapeutiques, peut disparaître lors d¹un traitement continu. L'existence ou l'annonce d'une  sélectivité  ne doit pas faire oublier le respect des mêmes précautions d¹emploi que celles requises pour les AINS non sélectifs.
Toutes ces réserves sur la sélectivité concernent aussi d¹autres classes pharmacologiques (les bêta1-bloquants, malgré leur " sélectivité ", sont bien contre-indiqués de façon absolue chez l'asthmatique).

3. Effets indésirables :
A priori, faute d'un suivi sérieux et prolongé de pharmacovigilance, l'insuffisance obligée des essais cliniques demande aujourd'hui encore recul et temps pour affirmer un moindre risque d'imputabilité d'effets fâcheux (notamment d'effets hémorragiques digestifs  graves) de cette  "nouvelle" classe d¹AINS sur des populations traitées tout à fait différentes de celle des essais cliniques expérimentaux.
De même, les métaanalyses, par leurs nécessaires insuffisances, ne peuvent remplacer une telle surveillance des effets indésirables (EI) à effectuer des années durant après la commercialisation en situation réelle. L'exemple récent du méloxicam (MOBIC °), présenté aussi comme un inhibiteur de la COX2, et finalement responsable après sa commercialisation d¹EI digestifs graves, comme les autres AINS, doit inciter à la prudence.
En dehors de ces EI digestifs, les données récentes insistent sur le risque cardiovasculaire (par exemple 0,4 % d¹infarctus du myocarde sous rofécoxib vs 0,1 % sous naproxène dans l'étude VIGOR). Celui-ci peut s¹expliquer par l'absence d'effet des coxibs sur l'hémostase (les plaquettes ne contiennent que COX1).
On discute aussi du risque rénal avec de nombreuses observations d'altération de la fonction rénale (et même d'insuffisance rénale aiguë) sous coxib.
On a par ailleurs rapporté des interactions (encore à préciser) avec les diurétiques, le lithium et les anticoagulants (type warfarine COUMADINE ° métabolisée comme le célécoxib par le cytochrome CYP2C9).
On connaît la gravité des EI cutanés des AINS classiques : ceux, potentiels, des coxibs devront être étudiés et quantifiés.

4. Pharmacoéconomie.
Les  coxibs  présentent un coût plus élevé pour une efficacité similaire aux AINS classiques. Nous manquons aussi d¹étude établissant clairement que la possible réduction des EI digestifs graves se traduit par une relation coût/efficacité favorable. Désormais, la seule évaluation de l¹efficacité reste à l¹évidence totalement insuffisante !

5. En prescription courante pratique, un certain nombre de questions restent posées : quelle est la place des coxibs par rapport au médicament antalgique de référence, le paracétamol (les coxibs sont indiqués comme antalgiques et ne sont nullement, comme écrit ici ou là, des  antiarthrosiques  ou  antirhumatismaux )
Quel intérêt par rapport aux AINS moins pourvoyeurs d¹EI digestifs, comme l¹ibuprofène ? Quelle efficacité par rapport aux associations AINS + Inhibiteurs de la Pompe à Protons (ou Prostaglandines) ? Quelle action chez les patients " à risque " (qui seront les vrais utilisateurs du médicament) ?

Conclusion : de nombreuses données plaident pour un " moratoire " avant d'admettre les yeux fermés le caractère innovant et l'opportune transférabilité de la propriété pharmacodynamique de base, l'inhibition " sélective " de la COX2.
Extraits du Bulletin d'information de Pharmacovigilance de Toulouse

L’ADRAC (Centre de Pharmacovigilance Australien) publie une synthèse des effets neuropsychiques qui lui ont été signalés avec le célécoxib (Célébrex*) et le rofécoxib (Vioxx*).
142 effets indésirables neuropsychiatriques (5% du total des effets indésirables rapportés) ont été associés au Célébrex*, et 49 (8%) au Vioxx*.
Il s’agit de syndrome confusionnel, somnolence ou insomnie, cauchemars, hallucinations, syndrome dépressif, agitation, amnésie …
Dans la plupart des cas, les signes sont apparus rapidement : dans les 24 heures suivant la 1ère prise. Dans quelques cas, on note une réadministration positive.
Conclusion : les AINS non sélectifs ne sont pas les seuls à provoquer des effets indésirables neuropsychiatriques.
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