Les coxibs ou anti-COX-2 sélectifs
nouvelle classe d'AINS
Source : Extraits du Bulletin d'information de Pharmacovigilance de Toulouse
Pr B.
Mazières
Les AINS et l'aspirine inhibent la cyclo-oxygénase (COX), enzyme
permettant la transformation de l'acide arachidonique en prostaglandines
(PG), médiateurs puissants de l¹inflammation.
Ceci explique l¹efficacité des
AINS et leurs effets indésirables (EI) (25 % des EI médicamenteux déclarés
aux Centres de Pharmacovigilance).
Il existe en fait deux COX :
- la COX1, physiologiquement présente dans la plupart des tissus, induit la production
de PG " physiologiques " variables selon le tissu considéré : les plaquettes
libèrent le TXA2, vasoconstricteur et proagrégant, les cellules
endothéliales synthétisent surtout de la PGI2 (prostacycline) aux effets
contraires. La PGI2 prédomine aussi dans la muqueuse gastrique exerçant une
activité cyto-protectrice.
- La COX2 ne s¹exprime que dans des conditions
pathologiques, notamment l¹inflammation, sous l¹influence de cytokines
pro-inflammatoires (IL-1).
MAJ 12/2002 : La COX 3 est arrivée... [Lire]
MAJ 04/2004 : Coxibs et antécédents d'hypersensibilité aux sulfamides :danger [Lire
MAJ 04/2004 : Faut-il encore prescrire les coxibs en 2004 [Lire]
MAJ 17 février 2005 : Nouvelles contre-indications [Lire] (AFSSAPS)
MAJ 25 avril 2005 : COXIBS et accidents cardiovasculaires [Lire]
On a reévalué les activités anti-COX1 et anti-COX2 de
tous les AINS. La sélectivité anti-COX de différents AINS s'exprime par le
rapport IC50 COX2/ IC50 COX1.
Si ce rapport est <1, l'AINS est dit anti-COX2
" préférentiel ".
Les AINS ayant le rapport le plus bas sont ceux qui ont le
moins d¹EI notamment digestifs (meloxicam Mobic °, nabumétone Nabucox °). Aux
doses thérapeutiques, plusieurs ont aussi une action anti-COX1.
Les coxibs sont des inhibiteurs " sélectifs " de la COX2.
Le
celecoxib (Celebrex °) est indiqué dans les douleurs de l¹arthrose et de la
polyarthrite rhumatoide,
le rofecoxib (Vioxx °) uniquement dans les douleurs
de l'arthrose.
Nouvel arrivant : valdecoxib - Bextra °
Efficacité :
Dans les essais contre placebo ou AINS, les coxibs sont plus
actifs que le placebo et autant que le naproxène, le diclofénac, nabumétone
ou l'ibuprofène aux fortes doses (respectivement 1000, 150, 2500 et 2400
mg/jour). Leur effet ne s'épuise pas au long cours (1 an). Leur demi-vie
permet une administration une fois par jour.
Effets indésirables :
Les coxibs diminuent le risque d'ulcère de l'estomac
et ses complications, perforations, ulcérations et saignements (PUS). Les
PUS dus aux AINS génèrent chaque année aux USA presque autant de décès que
le SIDA (16 500). Chez les sujets sans facteurs de risque, le nombre de PUS
sous coxibs reste comparable ou presque à une population témoin ne prenant
pas d'AINS. Le risque de développer un PUS sous coxib est réduit au moins de
moitié par rapport aux AINS classiques. L'ulcère est noté chez 1,7 à 1,8 %
des malades arthrosiques ou polyarthritiques traités par AINS classiques :
sous rofecoxib, ce taux est de 1,3 % dans la 1ère année et sous celecoxib,
de 0,2 % par an-traitement.
On peut envisager la prescription de coxibs chez
les sujets à risque de PUS (principalement, les personnes de plus de 65 ans
ou ayant un passé d'ulcère) sans devoir recourir aux anti-ulcéreux.
Les coxibs n'agissent pas sur l'hémostase. Il ne modifient ni le temps de
saignement ni l'agrégation plaquettaire, n¹augmentant pas le risque
hémorragique sous AVK ou en post-opératoire.
Les autres complications des AINS classiques ne sont pas abolies pour
autant : rétention hydro-sodée, risque d'oedèmes et d'HTA, élévation des
transaminases. Il faut rester prudent chez les sujets âgés, surtout s¹ils
sont insuffisants cardiaques ou rénaux, hypertendus, déshydratés ou traités
par diurétiques ou IEC, ou encore diabétiques. Les troubles digestifs non
graves souvent observés sous AINS (dyspepsies) s'avèrent moins frequents
sous coxibs.
Les questions en suspens:
La séparation en COX-1 " constitutive " et COX-2
" inductible " était trop simple. Une production physiologique de COX-2
existe aussi de façon physiologique dans l'os, le cerveau, le canal
déférent, le chondrocyte, le cortex rénal notamment. Il faudra étudier les
conséquences de la prise de coxibs sur ces appareils. Inversement, il n¹y a
pas de COX-2 dans les plaquettes, où la production de TXA2 est sous la seule
dépendance de la COX-1.
Chez les sujets à risque cardio-vasculaire ou
cérébro-vasculaire, faut-il ajouter de petites doses antiagrégantes
d'aspirine ? Si oui, le risque de PUS redevient aussi important que sous
AINS classiques.
21/02/2001 : Suite...
LES COXIBS DANS L'ACTUALITÉ
(Pr. JL Montastruc)
Extraits du Bulletin d'information de Pharmacovigilance de Toulouse
La mise sur le marché des "coxibs", indiqués dans le
"soulagement des symptômes dans le traitement de l'arthrose" (rofécoxib
VIOXX° et célécoxib CELEBREX°) ou de "la polyarthrite rhumatoïde"
(indication du seul célécoxib), pose les questions claires et simples, qui
doivent accompagner toute "innovation" pharmacologique prétendue ou
potentielle : par rapport aux autres antalgiques ou AINS, quelle efficacité
supplémentaire ? quel rapport bénéfices/risques ? quels avantages
pharmacoéconomiques ? quelle place parmi les AINS non sélectifs ?
1. Efficacité :
Les essais cliniques manquent encore de puissance et ne
permettent pas de conclusions définitives puisqu'ils n'ont étudié ni
certaines populations (sujets âgés, polymédiqués, patients à risque), ni
diverses associations médicamenteuses et qu'ils concernent de trop brèves
durées.
2. Sélectivité :
La propriété d¹un agent pharmacologique d'intervenir
exclusivement sur un seul type de cible réceptrice n'est jamais absolue,
sauf dans certaines circonstances de pharmacologie expérimentale. La
" sélectivité " reste dans tous les cas, en pratique, partielle, relative,
temporaire, sans transférabilité clinique. Elle se perd souvent aux doses
thérapeutiques, peut disparaître lors d¹un traitement continu. L'existence
ou l'annonce d'une sélectivité ne doit pas faire oublier le respect des
mêmes précautions d¹emploi que celles requises pour les AINS non sélectifs.
Toutes ces réserves sur la sélectivité concernent aussi d¹autres classes
pharmacologiques (les bêta1-bloquants, malgré leur " sélectivité ", sont
bien contre-indiqués de façon absolue chez l'asthmatique).
3. Effets indésirables :
A priori, faute d'un suivi sérieux et prolongé de
pharmacovigilance, l'insuffisance obligée des essais cliniques demande
aujourd'hui encore recul et temps pour affirmer un moindre risque
d'imputabilité d'effets fâcheux (notamment d'effets hémorragiques digestifs
graves) de cette "nouvelle" classe d¹AINS sur des populations traitées
tout à fait différentes de celle des essais cliniques expérimentaux.
De
même, les métaanalyses, par leurs nécessaires insuffisances, ne peuvent
remplacer une telle surveillance des effets indésirables (EI) à effectuer
des années durant après la commercialisation en situation réelle. L'exemple
récent du méloxicam (MOBIC °), présenté aussi comme un inhibiteur de la COX2,
et finalement responsable après sa commercialisation d¹EI digestifs graves,
comme les autres AINS, doit inciter à la prudence.
En dehors de ces EI digestifs, les données récentes insistent sur le
risque cardiovasculaire (par exemple 0,4 % d¹infarctus du myocarde sous
rofécoxib vs 0,1 % sous naproxène dans l'étude VIGOR). Celui-ci peut
s¹expliquer par l'absence d'effet des coxibs sur l'hémostase (les plaquettes
ne contiennent que COX1).
On discute aussi du risque rénal avec de
nombreuses observations d'altération de la fonction rénale (et même
d'insuffisance rénale aiguë) sous coxib.
On a par ailleurs rapporté des
interactions (encore à préciser) avec les diurétiques, le lithium et les
anticoagulants (type warfarine COUMADINE ° métabolisée comme le célécoxib par
le cytochrome CYP2C9).
On connaît la gravité des EI cutanés des AINS
classiques : ceux, potentiels, des coxibs devront être étudiés et
quantifiés.
4. Pharmacoéconomie.
Les coxibs présentent un coût plus élevé pour une
efficacité similaire aux AINS classiques. Nous manquons aussi d¹étude
établissant clairement que la possible réduction des EI digestifs graves se
traduit par une relation coût/efficacité favorable. Désormais, la seule
évaluation de l¹efficacité reste à l¹évidence totalement insuffisante !
5. En prescription courante pratique, un certain nombre de questions restent
posées : quelle est la place des coxibs par rapport au médicament antalgique
de référence, le paracétamol (les coxibs sont indiqués comme antalgiques et
ne sont nullement, comme écrit ici ou là, des antiarthrosiques ou
antirhumatismaux )
Quel intérêt par rapport aux AINS moins pourvoyeurs
d¹EI digestifs, comme l¹ibuprofène ? Quelle efficacité par rapport aux
associations AINS + Inhibiteurs de la Pompe à Protons (ou Prostaglandines) ?
Quelle action chez les patients " à risque " (qui seront les vrais
utilisateurs du médicament) ?
Conclusion : de nombreuses données plaident pour un " moratoire " avant
d'admettre les yeux fermés le caractère innovant et l'opportune
transférabilité de la propriété pharmacodynamique de base, l'inhibition
" sélective " de la COX2.
Extraits du Bulletin d'information de Pharmacovigilance de Toulouse
L’ADRAC (Centre de Pharmacovigilance Australien) publie une synthèse des effets neuropsychiques qui lui ont été signalés avec le célécoxib (Célébrex*) et le rofécoxib (Vioxx*).
142 effets indésirables neuropsychiatriques (5% du total des effets indésirables rapportés) ont été associés au Célébrex*, et 49 (8%) au Vioxx*.
Il s’agit de syndrome confusionnel, somnolence ou insomnie, cauchemars, hallucinations, syndrome dépressif, agitation, amnésie …
Dans la plupart des cas, les signes sont apparus rapidement : dans les 24 heures suivant la 1ère prise. Dans quelques cas, on note une réadministration positive.
Conclusion : les AINS non sélectifs ne sont pas les seuls à provoquer des effets indésirables neuropsychiatriques.
