en-tete MALADIES INFECTIEUSES ET PARASITAIRES

Mononucléose infectieuse et syndromes mononucléosiques
J-M. Seigneurin - 1995


Pré-requis

La Mononucléose Infectieuse est une infection fréquente causée par le virus Epstein-Barr (EBV). D'autres agents, notamment le cytomégalovirus et le HIV, sont associés à des syndromes mononucléosiques. L'EBV est responsable de lymphomes malins chez l'immuno-déprimé ; il est associé parfois au lymphome de Burkitt et toujours au carcinome rhinopharyngé. Le diagnostic de la primo-infection à EBV repose sur la sérologie spécifique de l'EBV.


vers1Introduction

vers2Clinique de la mononucléose infectieuse

vers3Traitement et contrôle


1 : Introduction

Plusieurs agents infectieux notamment des virus sont responsables de syndromes mononu-cléosiques. Parmi ceux-ci, la mononucléose infectieuse (MI) représente la maladie la mieux individualisée et la plus fréquente ; elle est causée par le virus Epstein-Barr (EBV).

1.1 : Le virus Epstein-Barr

Appartenant à la famille des Herpesviridae, l'EBV dispose d'un génome de grande taille, une molécule d'ADN bicaténaire, qui lui offre un large éventail de fonctions diverses dans les cellules qu'il infecte, depuis la latence et l'immortalisation cellulaire jusqu'au cycle lytique et à la production de virions.

Son tropisme le porte vers les lymphocytes B d'une part, vers certaines cellules épithéliales de l'oropharynx d'autre part.

Note : à la différence de nombreux autres virus, la replication de l'EBVest associée à deux évènements totalement différents : selon les cas, l'infection conduit soit à un cycle réplicatif se terminant par la production de nouveaux virions et la lyse de la cellule, soit à une prolifération cellulaire continue où seuls les gènes viraux de latence sont exprimés. Alors que, in vivo, l'EBV peut infecter aussi bien les lymphocytes B que les cellules épithéliales de l'oropharynx, in vitro les seules cellules cibles sont les lymphocytes B de l'homme et de certains primates. La particule virale s'attache par l'une de ses glycoprotéines d'enveloppe sur le récepteur cellulaire CR2 (récepteur pour le fragment C3d du complément) ; la fusion entre l'enveloppe virale et la membrane plasmique externe de la cellule fait pénétrer la nucléocapside dans le cytoplasme. Après la décapsidation, le complexe nucléo-protéique est transporté dans le noyau où les synthèses virales vont commencer.

Immortalisation par l'EBV. Dans le cas des lymphocytes B infectés in vitro, seules les protéines "très précoces" seront synthétisées : elles correspondent aux gènes associés à la latence virale, et comportent des antigènes nucléaires (les EBNA) et des antigènes de membrane. Cette interaction EBV-lymphocytes B aboutit à la transformation cellulaire : chacune des cellules infectées par l'EBV et contenant plusieurs copies du génome viral prolifère à l'infini et l'ensemble constitue une lignée lymphoblastoïde humaine ou population lymphocytaire "immortalisée" par l'EBV. Ces cellules ne présentent aucun caractère de malignité et conservent en culture la plupart des caractères génotypiques et phénotypiques des cellules initiales : pour cela, les lignées lymphoblastoïdes offrent des applications importantes en tant que banque de cellules, par exemple pour l'étude de maladies génétiques. Par ailleurs, ces cellules immortalisées, après clonage, sont utilisées pour la production d'anticorps monoclonaux humains.

Production de nouveaux virions. Le cycle réplicatif complet du virus dans les lymphocytes demeure un phénomène rare. Après la synthèse des protéines associées à la latence, les protéines dites précoces (antigènes EA), notamment les enzymes nécessaires à la réplication de l'ADN viral, entrent en jeu et vont permettre la production de nouveaux génomes viraux. Enfin, apparaissent les protéines de structure (antigènes VCA). La nucléocapside, assemblée dans le noyau, va bourgeonner dans les membranes nucléaires ou intracytoplasmiques, et le virion terminé dans le cytoplasme quitte la cellule. La lyse cellulaire est constante. Cette production virale conduisant à la lyse se produit en réalité surtout in vivo dans les cellules épithéliales de l'oropharynx et des glandes salivaires.

1.2 : Épidémiologie de la mononucléose infectieuse à EBV

Dans la grande majorité des cas, la primo-infection à EBV est inapparente. Le virus infecte plus de 95 % des individus adultes. Cette primo-infection est d'autant plus précoce que les conditions socio-économiques sont plus précaires, dans ce cas le plus souvent entre 1 et 4 ans. Au contraire, dans les classes socio-économiques privilégiées des pays industrialisés, seuls
50 % des enfants de 5 ans ont des anticorps et l'infection primaire est souvent retardée au moment de l'adolescence ou chez le jeune adulte : environ la moitié de ces infections primaires tardives (après 15 ans) sont des infections symptomatiques dont la forme commune est la mononucléose infectieuse. Cette MI se voit donc souvent entre 15 et 30 ans et à un moindre degré, chez l'enfant, mais existe aussi chez l'adulte et les personnes âgées. Chez les individus infectés, on trouve le virus dans la salive : il peut y être encore excrété longtemps après la guérison.

Virus très fragile, sa transmission nécessite un contact étroit entre les individus, par l'intermédiaire de la salive : chez l'enfant la transmission se fait à partir de la mère ou d'autres enfants, par les objets couverts de salive ou les baisers, chez l'adulte jeune à partir d'autres individus par le baiser "profond". Le virus peut être transmis par les transfusions sanguines, et notamment les culots globulaires.

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2 : Clinique de la mononucléose infectieuse

2.1 : Pathogénie

Le virus pénètre au niveau de l'oropharynx, où il se multiplie : il atteint ensuite les lymphocytes du sang circulant. Cette période correspond à l'incubation : elle dure 30 à 50 jours, mais souvent bien moins chez l'enfant. Les lymphocytes infectés, une faible partie des cellu-
les B, contiennent le génome EBV et expriment tous les antigènes associés à la latence, les EBNA et des antigènes de surface. Ces nouveaux antigènes de surface font apparaître dans l'organisme une importante réaction des lymphocytes T qui vont détruire spécifiquement les lymphocytes B infectés : ces lymphocytes T activés constituent la plus grande partie des "lymphocytes atypiques" circulants.

C'est cette réponse immune à médiation cellulaire qui est à l'origine d'un certain nombre des signes cliniques de la MI (adénopathies, syndrome mononucléosique, angine) : la MI est en effet une maladie lymphoproliférative généralisée et transitoire en général bénigne, atteignant tout le tissu lymphoïde, en particulier les amygdales, les ganglions, la rate.

Après la guérison, l'immunité contre une réinfection est durable, de même qu'après une infection inapparente. Le virus persiste au niveau de la cavité buccale (excrétion chronique de virions dans la salive), source à laquelle probablement les lymphocytes B s'infecteront et s'immortaliseront régulièrement ; il persiste aussi dans les lymphocytes B à l'état latent. Il faut remarquer qu'on ne détecte pas de particules virales dans le sang des malades.

2.2 : Forme type

La MI, associée à la primo-infection par EBV, commence souvent progressivement puis associe 3 signes caractéristiques : fièvre, angine, adénopathies. La fièvre peut présenter tous les types, l'angine se limiter à une pharyngite, et les adénopathies être généralisées ou uniquement cervicales. L'asthénie existe très souvent. Splénomégalie, ictère, ou éruption après une prise d'antibiotiques peuvent accompagner ces signes. La guérison a lieu en 2 ou 3 semaines. En dehors de la classique mais exceptionnelle rupture de rate, il existe des complications d'ordre hématologique ou neurologique.

Une fièvre prolongée isolée doit faire penser à une infection à EBV.

La primo-infection à EBV peut être très grave chez des enfants atteints de déficit immunitaire comme le syndrome de Purtilo (ou lymphoprolifération liée à l'X) : MI fatale, lymphome malin.

Au cours des immunodépressions acquises, comme les transplantations d'organe ou le Sida, l'EBV peut causer des lymphomes malins B non hodgkiniens ; il est rarement associé à une pneumopathie interstitielle. Chez le sujet infecté par HIV, l'EBV se réplique activement dans la lésion de la leucoplasie orale chevelue.

2.3 : Diagnostic

2.4 : Diagnostic différentiel

En dehors de Toxoplasma gondii et de virus comme ceux de la rubéole ou de l'hépatite A, qui peuvent donner un syndrome mononucléosique aisément différentiable, ce sont essentiellement le cytomégalovirus (CMV) et le HIV qui posent parfois des problèmes. Le syndrome mononucléosique à CMV survient souvent après des transfusions abondantes ; les signes cliniques sont beaucoup plus discrets que lors d'une MI à EBV.

Devant tout tableau infectieux associant fièvre, pharyngite, adénopathies, on doit évoquer aujourd'hui la primo-infection à HIV.

Chez l'enfant, devant ces signes, on éliminera une maladie hématologique maligne, et on confirmera dans la journée la MI à EBV par la sérologie EBV.

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3 : Traitement et contrôle

3.1 : La MI, d'évolution bénigne chez l'immunocompétent, ne nécessite en général pas de traitement spécifique. En revanche des thérapeutiques ont été envisagées dans certaines lympho-proliférations graves de l'immunodéprimé.

3.2 : Un vaccin en cours d'étude ne devrait concerner que les populations à risque de cancer associé à l'EBV.

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Références :


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