Pré-requis
La Mononucléose Infectieuse est une infection fréquente causée par le virus Epstein-Barr (EBV). D'autres agents, notamment le cytomégalovirus et le HIV, sont associés à des syndromes mononucléosiques. L'EBV est responsable de lymphomes malins chez l'immuno-déprimé ; il est associé parfois au lymphome de Burkitt et toujours au carcinome rhinopharyngé. Le diagnostic de la primo-infection à EBV repose sur la sérologie spécifique de l'EBV.
Clinique de la mononucléose infectieuse
Plusieurs agents infectieux notamment des virus sont responsables de
syndromes mononu-cléosiques. Parmi ceux-ci, la mononucléose infectieuse (MI)
représente la maladie la mieux individualisée et la plus fréquente ; elle est
causée par le virus Epstein-Barr (EBV).
1.1 : Le virus
Epstein-Barr
Appartenant à la famille des Herpesviridae, l'EBV
dispose d'un génome de grande taille, une molécule d'ADN bicaténaire, qui lui
offre un large éventail de fonctions diverses dans les cellules qu'il infecte,
depuis la latence et l'immortalisation cellulaire jusqu'au cycle lytique et à la
production de virions.
Son tropisme le porte vers les lymphocytes B d'une
part, vers certaines cellules épithéliales de l'oropharynx d'autre
part.
Note : à la différence de nombreux autres virus, la replication de
l'EBVest associée à deux évènements totalement différents : selon les cas,
l'infection conduit soit à un cycle réplicatif se terminant par la production de
nouveaux virions et la lyse de la cellule, soit à une prolifération cellulaire
continue où seuls les gènes viraux de latence sont exprimés. Alors que, in vivo,
l'EBV peut infecter aussi bien les lymphocytes B que les cellules épithéliales
de l'oropharynx, in vitro les seules cellules cibles sont les lymphocytes B de
l'homme et de certains primates. La particule virale s'attache par l'une de ses
glycoprotéines d'enveloppe sur le récepteur cellulaire CR2 (récepteur pour le
fragment C3d du complément) ; la fusion entre l'enveloppe virale et la membrane
plasmique externe de la cellule fait pénétrer la nucléocapside dans le
cytoplasme. Après la décapsidation, le complexe nucléo-protéique est transporté
dans le noyau où les synthèses virales vont commencer.
Immortalisation
par l'EBV. Dans le cas des lymphocytes B infectés in vitro, seules les
protéines "très précoces" seront synthétisées : elles correspondent aux gènes
associés à la latence virale, et comportent des antigènes nucléaires (les EBNA)
et des antigènes de membrane. Cette interaction EBV-lymphocytes B aboutit à la
transformation cellulaire : chacune des cellules infectées par l'EBV et
contenant plusieurs copies du génome viral prolifère à l'infini et l'ensemble
constitue une lignée lymphoblastoïde humaine ou population lymphocytaire
"immortalisée" par l'EBV. Ces cellules ne présentent aucun caractère de
malignité et conservent en culture la plupart des caractères génotypiques et
phénotypiques des cellules initiales : pour cela, les lignées lymphoblastoïdes
offrent des applications importantes en tant que banque de cellules, par exemple
pour l'étude de maladies génétiques. Par ailleurs, ces cellules immortalisées,
après clonage, sont utilisées pour la production d'anticorps monoclonaux
humains.
Production de nouveaux virions. Le cycle réplicatif
complet du virus dans les lymphocytes demeure un phénomène rare. Après la
synthèse des protéines associées à la latence, les protéines dites précoces
(antigènes EA), notamment les enzymes nécessaires à la réplication de l'ADN
viral, entrent en jeu et vont permettre la production de nouveaux génomes
viraux. Enfin, apparaissent les protéines de structure (antigènes VCA). La
nucléocapside, assemblée dans le noyau, va bourgeonner dans les membranes
nucléaires ou intracytoplasmiques, et le virion terminé dans le cytoplasme
quitte la cellule. La lyse cellulaire est constante. Cette production virale
conduisant à la lyse se produit en réalité surtout in vivo dans les cellules
épithéliales de l'oropharynx et des glandes salivaires.
1.2 :
Épidémiologie de la mononucléose infectieuse à EBV
Dans la grande
majorité des cas, la primo-infection à EBV est inapparente. Le virus infecte
plus de 95 % des individus adultes. Cette primo-infection est d'autant plus
précoce que les conditions socio-économiques sont plus précaires, dans ce cas le
plus souvent entre 1 et 4 ans. Au contraire, dans les classes socio-économiques
privilégiées des pays industrialisés, seuls
50 % des enfants de 5 ans ont des
anticorps et l'infection primaire est souvent retardée au moment de
l'adolescence ou chez le jeune adulte : environ la moitié de ces infections
primaires tardives (après 15 ans) sont des infections symptomatiques dont la
forme commune est la mononucléose infectieuse. Cette MI se voit donc souvent
entre 15 et 30 ans et à un moindre degré, chez l'enfant, mais existe aussi chez
l'adulte et les personnes âgées. Chez les individus infectés, on trouve le virus
dans la salive : il peut y être encore excrété longtemps après la
guérison.
Virus très fragile, sa transmission nécessite un contact étroit
entre les individus, par l'intermédiaire de la salive : chez l'enfant la
transmission se fait à partir de la mère ou d'autres enfants, par les objets
couverts de salive ou les baisers, chez l'adulte jeune à partir d'autres
individus par le baiser "profond". Le virus peut être transmis par les
transfusions sanguines, et notamment les culots globulaires.
2.1 : Pathogénie
Le virus pénètre au niveau de l'oropharynx, où
il se multiplie : il atteint ensuite les lymphocytes du sang circulant. Cette
période correspond à l'incubation : elle dure 30 à 50 jours, mais souvent bien
moins chez l'enfant. Les lymphocytes infectés, une faible partie des
cellu-
les B, contiennent le génome EBV et expriment tous les antigènes
associés à la latence, les EBNA et des antigènes de surface. Ces nouveaux
antigènes de surface font apparaître dans l'organisme une importante réaction
des lymphocytes T qui vont détruire spécifiquement les lymphocytes B infectés :
ces lymphocytes T activés constituent la plus grande partie des "lymphocytes
atypiques" circulants.
C'est cette réponse immune à médiation cellulaire
qui est à l'origine d'un certain nombre des signes cliniques de la MI
(adénopathies, syndrome mononucléosique, angine) : la MI est en effet une
maladie lymphoproliférative généralisée et transitoire en général bénigne,
atteignant tout le tissu lymphoïde, en particulier les amygdales, les ganglions,
la rate.
Après la guérison, l'immunité contre une réinfection est
durable, de même qu'après une infection inapparente. Le virus persiste au niveau
de la cavité buccale (excrétion chronique de virions dans la salive), source à
laquelle probablement les lymphocytes B s'infecteront et s'immortaliseront
régulièrement ; il persiste aussi dans les lymphocytes B à l'état latent. Il
faut remarquer qu'on ne détecte pas de particules virales dans le sang des
malades.
2.2 : Forme type
La MI, associée à la
primo-infection par EBV, commence souvent progressivement puis associe 3 signes
caractéristiques : fièvre, angine, adénopathies. La fièvre peut présenter tous
les types, l'angine se limiter à une pharyngite, et les adénopathies être
généralisées ou uniquement cervicales. L'asthénie existe très souvent.
Splénomégalie, ictère, ou éruption après une prise d'antibiotiques peuvent
accompagner ces signes. La guérison a lieu en 2 ou 3 semaines. En dehors de la
classique mais exceptionnelle rupture de rate, il existe des complications
d'ordre hématologique ou neurologique.
Une fièvre prolongée isolée doit
faire penser à une infection à EBV.
La primo-infection à EBV peut être
très grave chez des enfants atteints de déficit immunitaire comme le syndrome de
Purtilo (ou lymphoprolifération liée à l'X) : MI fatale, lymphome
malin.
Au cours des immunodépressions acquises, comme les
transplantations d'organe ou le Sida, l'EBV peut causer des lymphomes malins B
non hodgkiniens ; il est rarement associé à une pneumopathie interstitielle.
Chez le sujet infecté par HIV, l'EBV se réplique activement dans la lésion de la
leucoplasie orale chevelue.
2.3 : Diagnostic
2.3.1 : Le syndrome mononucléosique est constant au cours de la MI,
et souvent présent dès le début de la maladie. Plus de 50 % des leucocytes
totaux sont des cellules mononucléées (lymphocytes + monocytes) ; plus de 10 %
des leucocytes sont des lymphocytes "atypiques" (cellules mononucléées
blastiques au cytoplasme hyperbasophile).
2.3.2 : Les anticorps
hétérophiles apparaissent dans 60 à 80 % des MI.
Note : ces anticorps
hétérophiles agglutinent les hématies de mouton, de cheval, de boeuf. Pour
éliminer du sérum d'autres anticorps hétérophiles, non associés à la MI, il
faut absorber le sérum avant de rechercher ces anticorps hétérophiles : c'est
la réaction de Paul-Bunnell-Davidsohn. Ces anticorps sont des IgM : ils
s'élèvent en 2 à 3 semaines et disparaissent en 1 à 3 mois. Ils sont observés
plus souvent chez l'adolescent ou l'adulte jeune que chez le petit
enfant.
En pratique, on fait d'abord une réaction qualitative sur lame,
le MNI test (ou Monospot test) ; il n'y a en général pas de faux négatifs du
fait de la technique. Les faux positifs sont contrôlés par la réaction
quantitative en tube de Paul-Bunnell-Davidsohn proprement dite : si le titre
après absorption est supérieur à 80, il signifie une MI récente. Ces anticorps
ne sont absolument pas spécifiques de l'EBV mais sont un très bon signe de MI
quand ils existent, puisqu'on ne les retrouve qu'au cours de syndromes
mononucléosiques dus à l'EBV.
2.3.3 : Sérologie EBV
Un
profil sérologique caractéristique d'une infection EBV précoce apporte une
certitude dans la majorité des cas. En effet, les anticorps dirigés contre les
différents antigènes EBV apparaissent au cours de la primo-infection selon une
cinétique déterminée.
*Les anticorps anti-VCA (contre les antigènes de
capside) apparaissent dans toutes les primo-infections à EBV ; ils sont
souvent déjà présents dès le début des signes cliniques, d'où il est rare
qu'on puisse mettre en évidence une séroconversion ou une montée des
anticorps. Ces IgG anti-VCA diminuent ensuite et persistent probablement toute
la vie. Comme ils évoluent parallèlement aux anticorps neutralisants, ils
représentent un bon témoin d'immunité s'ils existent, ou de réceptivité s'ils
n'existent pas.
Les IgM anti-VCA qui n'apparaissent qu'au cours d'une
infection aiguë et disparaissent en 4 à 8 semaines, sont le seul témoin de
certitude d'une infection récente.
*Les anticorps anti-EBNA (contre les
antigènes nucléaires) apparaissent après toutes les infections à EBV, mais
tardivement, pas avant 1 à 3 mois, et persistent toute la vie. Ils sont donc
toujours absents lors de la phase aiguë de la primo-infection.
Note :
Dans le cas d'infection chronique ou de réactivation virale, il est possible
de mettre en oeuvre d'autres méthodes de diagnostic : recherche d'anticorps
anti-EA, détection de l'antigène EBNA dans les lymphocytes
(immunofluorescence), ou du virus infectieux dans la salive (culture sur
lymphocytes) ; détection du génome viral par Southern blot ou PCR.
2.4 : Diagnostic différentiel
En dehors de Toxoplasma gondii et
de virus comme ceux de la rubéole ou de l'hépatite A, qui peuvent donner un
syndrome mononucléosique aisément différentiable, ce sont essentiellement le
cytomégalovirus (CMV) et le HIV qui posent parfois des problèmes. Le syndrome
mononucléosique à CMV survient souvent après des transfusions abondantes ; les
signes cliniques sont beaucoup plus discrets que lors d'une MI à
EBV.
Devant tout tableau infectieux associant fièvre, pharyngite,
adénopathies, on doit évoquer aujourd'hui la primo-infection à HIV.
Chez
l'enfant, devant ces signes, on éliminera une maladie hématologique maligne, et
on confirmera dans la journée la MI à EBV par la sérologie EBV.
3.1 : La MI, d'évolution bénigne chez l'immunocompétent, ne nécessite
en général pas de traitement spécifique. En revanche des thérapeutiques ont été
envisagées dans certaines lympho-proliférations graves de
l'immunodéprimé.
3.2 : Un vaccin en cours d'étude ne devrait
concerner que les populations à risque de cancer associé à l'EBV.
Références :
