HEPATITE C
Conférence de consensus 26 -28 FEVRIER 1999 - PARIS
Professeur Patrick Marcellin - Professeur Jean-Pierre Benhamou
http://www.remisy-ressy.org/dossiers/hepato/c.htm

Le but de la Conférence Internationale de Consensus sur l'Hépatite C était de faire le point sur l'état actuel des connaissances sur l'hépatite C.

L'hépatite C est une maladie fréquente. On estime que 3% de la population mondiale est touchée avec 170 millions de porteurs chroniques du virus. En Europe, la proportion de sujets atteints varie de 0,5% à 2% en fonction des pays, selon un gradient Nord-Sud. En France, on estime qu'environ 1% de la population est atteinte (soit 500.000 à 600.000 porteurs chroniques). En Europe de l'Est, certains pays sont particulièrement touchés avec jusqu'à 3 ou 4% de prévalence.

L'hépatite C peut évoluer vers une cirrhose en 10 à 20 ans dans 20% des cas. Au stade de cirrhose, le risque de cancer du foie est de 3% par an.
Dans les pays occidentaux, le VHC est responsable de 20% des cas d'hépatite aiguë, de 70% des cas d'hépatite chronique, de 40% des cas de cirrhose décompensée, de 60% des cas de carcinome hépatocellulaire, et de 30% de transplantations hépatiques.

L'hépatite C se transmet essentiellement par le sang. Depuis une dizaine d'années, les modes de contamination ont sensiblement changé. La transfusion ne transmet plus l'hépatite C. En revanche, la toxicomanie est devenue la source principale de contamination.

L'hépatite C est une maladie silencieuse. On estime qu'environ 70% des porteurs chroniques du virus n'ont pas été dépistés. Le dépistage est recommandé chez les sujets ayant été exposés au risque (transfusion ou toxicomanie intra-veineuse).

Le dépistage permet une prise en charge efficace : prévention vis-à-vis de l'entourage, conseils aux patients (arrêt de l'alcool), traitement d'autant plus efficace qu'il est précoce.

 

Qui traiter ?

 Avec la bithérapie (association de l'interféron avec la ribavirine) on obtient maintenant une rémission complète prolongée chez 40% des malades (il pourrait s'agir de véritables guérisons). Mais le traitement est relativement lourd et peut être mai supporté chez 20% des patients.

Le traitement est recommandé chez les malades ayant une hépatite chronique active avec fibrose risquant d'évoluer vers la cirrhose et, éventuellement, le cancer du foie. Il n'est pas recommandé de traiter les porteurs asymptomatiques ou les patients atteints d'hépatite minime.

 

Quel est le traitement optimal ?

La bithérapie est actuellement le traitement de référence. La durée du traitement (6 mois ou 12 mois) dépend. de la charge virale et du génotype viral.

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3. TESTS DIAGNOSTIQUES :

Les tests ELISA sont d'usage facile et peu onéreux, et sont les meilleurs tests pour le dépistage. Ces tests sont fiables chez la plupart des malades immunocompétents chez lesquels le VHC replique. Ils sont moins sensibles chez les sujets hémodialysés et chez les sujets immunodéprimés.

Dans les populations à faible risque, telles que les donneurs de sang ou les sujets, soumis à un dépistage systématique, chez lesquelles les faux positifs peuvent monter jusqu'à 25%, un test spécifique supplémentaire est nécessaire, tel qu'un RIBA.

Dans les populations à risque élevé ou chez les malades suspects d'être atteints d'hépatite C, un test ELISA positif doit être confirmé par un test qualitatif de détection de l'ARN du VHC.

Chez les patients atteints d'hépatite aiguë de cause inconnue, un test ELISA doit d'abord être effectué. Si les tests pour l'hépatite A ou pour l'hépatite B sont négatifs, il conviendra d'effectuer un test qualitatif de détection d'ARN du VHC. ,

Chez les patients atteints d'hépatite chronique de cause inconnue, particulièrement chez les hémodialysés et chez les patients immunodéprimés, un tests qualitatif de détection de l'ARN du VHC doit être effectué.

Le génotypage et les tests quantitatifs du RNA du VHC ne doivent être effectués qu'avant la mise en œuvre du traitement.

 

4. QUI DOIT ETRE TESTÉ POUR L'HÉPATITE C ?

Un dépistage généralisé n'est pas recommandé. Le dépistage doit être limité aux groupes à risque : (a) les personnes qui ont reçu ou pourraient avoir reçu des produits sanguins avant la mise en œuvre des tests ELISA de 2è génération (1991) ; (b) les hémophiles ; (c) les hémodialysés ; (d) les enfants nés d'une mère atteinte d'hépatite C ; (e) toxicomanie intraveineuse actuelle ou passée (même de courte durée) ; (f) les donneurs d'organe ou de tissu.

 

5. COMMENT LA TRANSMISSION DE L'HÉPATITE C PEUT-ELLE ETRE PRÉVENUE ?

Les deux sources principales de contamination sont la toxicomanie intraveineuse et l'administration de produits sanguins. Cette dernière source a presque complètement disparu depuis 1991.

La transmission sexuelle est très rare. La prévalence de l'infection par le VHC chez les partenaires d'un couple homosexuel ou hétérosexuel stable est très basse. mais elle est plus élevée chez les personnes ayant des partenaires multiples. L'usage des préservatifs dans les couples stables n'est pas justifié. L'usage des préservatifs est évidemment à encourager chez les personnes ayant des partenaires multiples.

La grossesse n'est pas contre indiquée chez les femmes infectées par le virus C. Le dépistage systématique du VHC n'est pas recommandé chez les femmes enceintes. Le mode de délivrance (césarienne/naturelle) ne semble pas avoir d'effet sur la transmission du VHC de la mère à l'enfant.

La transmission verticale du VHC est rare. La prévalence de la transmission de la mère à l'enfant est inférieure à 6%. Le risque de transmission apparaît plus grand chez les femmes ayant un haut niveau de virémie ou une co-infection par le VIH.

Il n'y a pas de risque de transmission du VHC de la mère à l'enfant par l'allaitement.

On ne dispose pas de données suffisantes concernant le risque de transmission du VHC en cas de fécondation in vitro lorsqu'un des deux parents est infecté par le VHC.

Les contaminations nosocomiales sont efficacement prévenues par l'application des précautions habituelles.

 

6. QUELS MALADES DOIVENT ETRE TRAITÉS ?

La décision de traiter est un problème complexe dans lequel on doit tenir compte de l'âge du malade, de son état de santé, du risque de cirrhose, des chances de succès, et d'éventuelles maladies susceptibles de diminuer la durée de vie ou contre indiquant l'emploi de l'interféron ou de la ribavirine.

La décision de traiter dépend-elle des lésions histologiques ? Il est indispensable d'effectuer une biopsie percutanée avant la mise en œuvre du traitement. La biopsie permet d'évaluer la sévérité des lésions nécro- inflammatoires et le degré de la fibrose : ces lésions doivent être appréciées* en fonction de la durée supposée de la maladie, de l'état clinique, et des anomalies biochimiques. La biopsie fournit la base d'une comparaison pour évaluer la progression des lésions. On estime que les patients ayant des lésions nécro-inflammatoires modérées ou sévères et/ou une fibrose doivent être traités.

La décision de traiter dépend-elle de l'âge du malade ? L'âge physiologique est plus important que l'âge chronologique. Les facteurs à prendre en compte chez les malades âgés sont l'état général, en particulier l'état cardio-vasculaire du fait du risque potentiel d'anémie si la ribavirine est utilisée.

La décision de traiter dépend-elle des manifestations cliniques ? Au stade précoce, en l'absence de cirrhose avancée, il y a une faible corrélation entre les manifestations cliniques et les lésions histologiques. L'état clinique est à prendre en considération dans la mesure où il affecte la qualité de la vie. Diverses études ont montré la diminution des symptômes chez les malades chez lesquels le traitement avait entraîné la disparition durable de l'ARN du VHC.

La décision de traiter dépend-elle du niveau de la virémie ? Seulement les malades qui ont de l'ARN du VHC peuvent être candidats à un traitement. Il est généralement admis que les malades qui ont un niveau élevé de virémie (> 2 millions de génomes/ml) répondent moins bien au traitement. Cependant, le niveau de la virémie ne doit pas représenter un argument pour ne pas mettre en œuvre un traitement.

La décision de traiter dépend-elle du génotype du virus ? Il est généralement admis que les malades infectés par le génotype 1 répondent moins bien au traitement que les malades infectés par le génotype 2 ou 3. Toutefois, le génotype ne doit pas représenter un argument pour ne pas mettre en œuvre un traitement.

Les enfants peuvent-ils être traités ? Il n'y a pas de grandes études sur le traitement de l'hépatite C chez les enfants. Les études actuellement disponibles suggèrent que les enfants ont une réponse au traitement par l'interféron seul similaire aux adultes. Il n'y a pas d'information sur le traitement combiné. La décision de traiter un enfant doit prendre considération les mêmes facteurs que chez l'adulte. D'autres facteurs pourraient intervenir chez le jeune enfant, en particulier l'effet de l'interféron sur la croissance.

Les malades co-infectés par le virus du SIDA doivent-ils être traités ? L'hépatite chronique C est fréquente chez les malades infectés par le SIDA. Il a été clairement établi que la progression de l'hépatite chronique C est accélérée chez les malades co-infectés par le SIDA. Le traitement de l'hépatite C peut être mis en œuvre chez les malades chez lesquels l'infection par le SIDA a été stabilisée. Il faut prendre en considération les interactions médicamenteuses et les anomalies sanguines médicamenteuses lorsque ces malades co-infectés sont traités.

Les malades atteints de cirrhose compensée doivent-ils être traités. Les malades atteints de cirrhose compensée peuvent être traités, La réduction du risque de décompensation et la diminution du risque de carcinome hépatocellulaire, lorsqu'un traitement est mis en œuvre, ne sont pas prouvées.

Les malades ayant des transaminases normales doivent-ils être traités? Les malades ayant le RNA du VHC et ayant, des transaminases normales ont généralement des lésions minimes et une faible réponse à la thérapeutique Actuellement. Il n'est pas recommandé de mettre en œuvre un traitement chez ces malades. Ces malades doivent être surveillés tous les 4 à 6 mois et doivent être inclus dans les essais cliniques

Les malades ayant des maladies extrahépatiques en rapport avec une infection par le VHC doivent-ils être traités ? Un problème particulier est posé par le traitement des malades atteints d'affections extrahépatiques dues au VHC, telles qu'une crYogIobuIinémie symptomatique. une glomérulonéphrite ou une vascu!arite. Une rémission durable est rarement obtenue et le maintien d'un traitement permanent par l'interféron peut être nécessaire. L'efficacité du traitement combiné n'a pas été évaluée.

Les patients atteints d'hépatite aiguë C doivent-ils être traités ? La plupart des experts sont en faveur de la mise en œuvre d'un traitement en cas d'hépatite aiguë C. Toutefois, le moment du traitement et sa durée n'ont pas été clairement établis. Les patients atteints d'hépatite aiguë C doivent être informés que les chances de guérison spontanée sont de 15% et les risques de chronicité de 85%. La décision de traiter doit être prise individuellement. Idéalement ces malades devraient être inclus dans des essais cliniques. L'efficacité du traitement combiné n'a pas été évaluée.

Quels malades doivent être traités ? Etant donné l'efficacité faible et les effets secondaires du traitement actuel de l'hépatite C, beaucoup de malades atteints d'hépatite C ne sont pas candidats à un traitement. En particulier, les malades qui continuent à consommer de l'alcool, et les malades qui poursuivent leur toxicomanie ne doivent pas être traités à cause du risque de réinfection. En outre, la compliance au traitement est faible chez les alcooliques et chez les toxicomanes. Il n'y a pas de preuve que le traitement soit bénéfique chez les malades atteints de cirrhose décompensée. Les bénéfices du traitement en cas de lésions histologiques minimes sont incertains, spécialement chez des malades âgés et chez ceux atteints d'une autre maladie sans rapport avec l'infection par le VHC.

 

7. QUEL EST LE TRAITEMENT OPTIMAL ?

Chez les malades naïfs, le traitement combiné par l'interféron et la ribavirine doit être offert à tous ceux chez lesquels il n'y a pas de contre indication. La durée du traitement dépend du génotype et du niveau de la virémie. Chez les malades infectés par le génotype 2 ou 3, la durée du traitement est de 6 mois (quel que soit le niveau de la virémie). Chez les malades infectés par le génotype 1, les données actuelles suggèrent qu'un traitement de 6 mois est suffisant si le niveau de la virémie est bas (2 millions de génomes/ml) et qu'un traitement de 12 mois est justifié si le niveau de la virémie est élevé (>2millions de génomes/mi).

Des données préliminaires suggèrent qu'avec le traitement combiné, 5-100% des malades ayant de l'ARN du VHC au 3è mois du traitement peuvent néanmoins se débarrasser de l'ARN du VHC au 6è mois et développer une réponse durable. De ce fait, il n'y a pas eu de consensus pour recommander que la thérapeutique soit interrompue si l'ARN du VHC reste délectable après 3 mois de traitement.

Chez les malades naïfs chez lesquels la ribavirine est contre indiquée, le traitement par l'interféron seul (3 MU ou 9 mcg trois fois par semaine) doit être administré pendant 6 mois. La recherche de l'ARN du VHC doit être effectuée après 3 mois de traitement. Le traitement doit être poursuivi seulement chez les malades chez lesquels l'ARN du VHC a disparu. Il n'a pas été prouvé que l'augmentation des doses d'interféron ou l'administration quotidienne ou l'administration de fortes doses augmentent le taux de réponse durable.

Les contre indications absolues à l'interféron sont les suivantes : psychose ou dépression sévère actuelle ou passée, neutropénie et/ou thrombopénie, transplantation d'organes à l'exception du foie, cardiopathie symptomatique, cirrhose décompensée, épilepsie non contrôlée. Les contre indications relatives sont les suivantes : diabète non contrôlé, maladies auto-immunes en particulier thyroïdite.

Les contre indications absolues à la ribavirine sont les suivantes : insuffisance rénale terminale, anémie, hémoglobinopathie, cardiopathie sévère, grossesse, absence de contraception. Les contre indications relatives à la ribavirine sont les suivantes : hypertension artérielle, âge élevé.

Chez les malades rechuteurs après traitement interféron seul, deux options sont possibles : (a) traiter par la combinaison interféron + ribavirine pendant 6 mois s'il n'y a pas de contre indication à la ribavirine : (b) traiter par de fortes doses (>3 MU ou 9 mcg trois fois par semaine) d'interféron pendant 12 mois. Dans les deux cas, l'ARN du VHO doit être recherché après trois mois de traitement et la thérapeutique doit être interrompue si l'ARN du VHC reste positive.

Chez les malades n'ayant pas répondu au traitement par l'interféron seul ou par le traitement combiné, il n'y a pas de données suffisantes pour indiquer que le retraitement est bénéfique. 

La transplantation hépatique est indiquée chez les malades dont la vie est menacée par une cirrhose sévère et chez les malades chez lesquels la cirrhose s'est compliquée de carcinome hépatocellulaire. Chez les malades atteints de cirrhose, la transplantation doit être envisagée s'il se développe des complications de leur cirrhose et si leur espérance de vie est inférieure à 2 ans : ascite réfractaire ou récidivante, Child-Pugh C, hémorragie digestive incontrôlée par le traitement médical, le traitement endoscopique ou le TIPS (transjugular intrahepatic portacaval shunt), encéphalopathie hépatique sévère, péritonite bactérienne spontanée. Chez les patients dont la cirrhose s'est compliquée de carcinome hépatocellulaire, la transplantation peut être envisagée s'il y a moins de 3 nodules de 3 cm et s'il n'y a pas d'extension extrahépatique, notamment portale.

La réinfection par le VHC est presque constante. A 3 ans environ 50% des malades ont un greffon normal ou des lésions minimes, 45% ont une hépatite chronique, et seulement 5% de lésions sévères. Le taux de cirrhose à 5 ans est d'environ 10%.

La survie à 5 ans et à 10 ans est respectivement de 70 et 60%, ce qui est comparable à celui des malades transplantés pour les autres affections non malignes du foie.

 

8. COMMENT LES MALADES TRAITÉS ET NON TRAITÉS DOIVENT-ILS ETRE SURVEILLÉS ?

Les examens de laboratoire ne sont pas très utiles pour surveiller la progression de la maladie hépatique chez les malades atteints d'hépatite C. Toutefois, la numération sanguine, en particulier la numération des plaquettes, et la mesure des enzymes hépatiques tous les six mois sont recommandées. La biopsie hépatique est nécessaire pour évaluer la progression de la fibrose et de la cirrhose. La biopsie hépatique doit être effectuée tous les 4-5 ans chez les malades chez lesquels un traitement n'a pas été mis en œuvre à cause de la discrétion des lésions histologiques sur la première biopsie.

Chez les malades atteints de cirrhose ou suspects de cirrhose, le dépistage du carcinome hépatocellulaire (ultrasonographie, alphafoetoprotéine) doit être effectué, bien que l'efficacité réelle de ce programme de surveillance n'ait pas été établie.

Avant la mise en œuvre du traitement, on doit effectuer une biopsie hépatique et un génotypage. Une mesure quantitative du RNA du VHC peut aider à prédire la réponse au traitement et établir sa durée chez les malades infectés par le génotype 1. La fonction Thyroïdienne doit être testée chez tous les malades. Chez les malades âgés et chez ceux ayant certains facteurs de risque, l'état cardiaque doit être évalué avant le traitement. A cause du risque de tératogénicité due à la ribavirine, les femmes doivent avoir un test négatif de grossesse avant le traitement.

Durant le traitement, les malades doivent avoir une numération et formule sanguines, y compris une numération de plaquettes. Celle surveillance hématologique doit être effectuée toutes les semaines pendant les 4 premières semaines chez les malades traités par la ribavirine chez lesquels une chute de l'hémoglobine de 30-40 g/l est fréquente. Des tests de la fonction thyroïdienne doivent être effectués tous les 6 mois pendant le traitement et 6 mois après la fin du traitement. L'état psychique, en particulier la dépression, doit être régulièrement évaluée à cause du risque de suicide.

Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent appliquer une contraception stricte pendant et 6 mois après le traitement combiné.

La réponse à l'interféron seul doit être évaluée après 3 mois de traitement. Le traitement doit être interrompu en cas de persistance de l'ARN du VHC.

La réponse au traitement combiné doit être évaluée par une recherche qualitative de l'ARN du VHC après 6 mois de traitement chez les patients infectés par le génotype 1 (et ayant un niveau élevé de virémie) ; le traitement doit être continué pendant 6 mois si l'ARN du VHC n'est pas détectable. Il n'y a pas eu de consensus pour effectuer une recherche qualitative d'ARN du VHC après 3 mois de traitement.

La réponse à la fin du traitement doit être évaluée par la mesure des aminotransférases et par un test qualitatif de l'ARN du VHC juste avant l'interruption du traitement.

La réponse durable doit* être évaluée par la mesure des aminotransférases et par un test qualitatif de l'ARN du VHC 6 mois après l'arrêt du traitement. Il n'est pas nécessaire de répéter la biopsie pour évaluer la réponse au traitement. Les malades ayant une réponse durable doivent être suivis régulièrement car la réponse à long terme reste inconnue.

 

9. PRINCIPAUX PROBLEMES NON RÉSOLUS : TRAITEMENT, VACCINATION

L'hépatite C est un énorme problème de santé. Même en 2010, compte tenu de la diminution de la prévalence de la maladie, il y aura un grand nombre de malades infectés chez lesquels la maladie aura progressé jusqu'à la constitution d'une cirrhose et au développement d'un carcinome hépatocellulaire.

Les progrès dans la compréhension de l'infection par le VHC a dépendu et dépend du soutien de l'industrie pharmaceutique, en particulier dans le domaine de l'éducation des médecins et de l'évaluation du traitement. Toutefois, actuellement, le coût du traitement combiné rend inaccessible cette thérapeutique à un large nombre de patients en Europe et dans les autres continents.

Le coût de la surveillance des malades traités doit être pris en compte. La détection de l'ARN du VHC, actuellement considérée comme l'étalon-or, est indispensable pour la surveillance du traitement. Le génotype et la quantification de la virémie sont utiles, mais restent onéreux. Il conviendrait que ces tests soient plus facilement accessibles.

Les autres combinaisons de médicaments actuellement disponibles ne donneront probablement pas de meilleurs résultats que l'association d'interféron et de ribavirine. Des oligonucléotides anti-sens contre le site de liaison ribosomale de la région 5' non codante du génome du VHC sont en cours d'investigation. Des inhibiteurs des hélicases et des protéases du VHC ne sont pas encore disponibles.

Le VHC est un adversaire dangereux qui échappe à la surveillance immunitaire. De ce fait, il est peu probable qu'un vaccin efficace sera disponible dans un avenir prévisible. Il est à remarquer que les anticorps neutralisants et les cellules T CD4 et CD8 sont faiblement induits en cas d'infection naturelle par le VHC.

Les difficultés dans la production d'un vaccin sont dues aux faits suivants : (a) seuls l'homme et le chimpanzé peuvent être infectés par le VHC ; d'autres modèles animaux seraient utiles ; (b) le VHC replique faiblement in vitro ; (c) les protéines de l'enveloppe du virus mutent fréquemment et, de ce fait, ne permettent pas le développement d'une immunité durable.

D'autres thèmes de recherche dans l'avenir pourraient être les suivants. Dans le domaine du diagnostic : les marqueurs indirects de la fibrose hépatique, l'évaluation du dépistage du carcinome hépatocellulaire, la standardisation des tests de l'ARN du VHC. Dans le domaine de l'histoire naturelle : le devenir à long terme des malades dont les transaminases restent durablement normales, les facteurs prédictifs de la fibrose, les facteurs prédictifs du carcinome hépatocellulaire. Dans le domaine virologique : le développement des modèles in vitro pour évaluer l'efficacité de nouveaux médicaments, le développement de modèles animaux pour étudier les antiviraux et les vaccins. Dans le domaine thérapeutique : le bénéfice du traitement dans certains groupes (hépatite aiguë, malades avec transaminases normales, malades atteints d'une maladie minime, malades atteints de maladie extrahépatique, malades atteints de cirrhose compensée, malades ne répondant pas aux thérapeutiques habituelles, malades co-infectés avec le virus de l'hépatite B ou le virus du SIDA), le bénéfice d'un traitement continu chez les non répondeurs.


Réseaux Ville-Hôpital REMISY et RESSY
Réalisation :
Alain Sichel
Date de dernière modification : 5/06/1999

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