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Effets indésirables des traitements prolongés par inhibiteur de la pompe à protons
Annie-Pierre Jonville-Béra Pharmacologue CRPV de Tours
[ BIP31.fr 2011, 18 (1), page - 3 ]
MAJ 2016

En raison de leur efficacité et de leur bonne acceptabilité, les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) sont souvent pris sur de très longues périodes. Cependant, certains de leurs effets indésirables, certes rares, nécessitent d'être pris en compte pour leur prescription mais surtout pour leur arrêt.
Les IPP sont des promédicaments transformées par les cellules pariétales en un métabolite se liant de façon irréversible à l'ATPase H+/K+ et inhibant ainsi la production d'acide chlorhydrique. Leur utilisation au long cours peut être à l'origine d'effets indésirables, conséquences de l'inhibition de cette sécrétion acide.

Ainsi, des données sont en faveur du risque d'anémie lié à une diminution de l'absorption de la vitamine B12 et du fer.
Plusieurs études épidémiologiques ont évoqué le risque d'ostéoporose ou de fracture, en particulier de hanche, probablement favorisé par une diminution de l'absorption du calcium en cas de très longues durées de traitement.

De plus, plusieurs cas d'hypomagnésémie associés à un traitement prolongé par IPP ont été rapportés, mais le mécanisme n'est pas élucidé. [Lire](MAJ 2012)

Une étude de cohorte prospective allemande à retrouvé que chez des patients de plus de 75 ans, le risque de démence était augmenté de 44% en cas de traitement par IPP. Une raison de plus pour réévaluer régulièrement leurs prescriptions. (Source : [medicalement-geek.blogspot.com]

Les études concernant le risque de pneumopathie sont contradictoires, mais quelques unes évoquent une augmentation du risque d'infection intestinale, en particulier à clostridium difficile.

Enfin, parmi les effets indésirables non liés à la durée de traitement, plusieurs cas de néphrite interstitielle aigue ont été rapportés avec les IPP, souvent associés à des manifestations extra rénales d'hypersensibilité.

L'existence d'effets indésirables durée-dépendants doit conduire les prescripteurs à réévaluer régulièrement la nécessité de poursuivre un IPP.

Si un traitement prolongé est indispensable, les auteurs préconisent d'augmenter les apports alimentaires de calcium et de surveiller la concentration plasmatique en vitamine B12 si le patient est âgé.

Enfin, en cas d'arrêt de l'IPP, celui-ci doit être progressif afin d'éviter un rebond de sécrétion acide. (Gastroenterology 2010, 139, 1115 ; d’après Actual Pharmaco Clin 2010, 86, 5)

IPP et diarrhées à Clostridium difficile
Le 8 février 2012, la FDA a publié sur son site, un message informant du lien possible entre la consommation d'Inhibiteurs de la Pompe à Protons (IPP) et la survenue de diarrhées à Clostridium difficile. Les infections bactériennes à C.difficile se présentent sous la forme de diarrhées aqueuses, associées à une inflammation colique.
La FDA conseille aux médecins de suspendre les traitements à base d'IPP en cas de doute sur l'origine d'une diarrhée chronique.

Le simple arrêt de l'IPP permet généralement une guérison spontanée toutefois, un traitement est parfois nécessaire et il fait généralement appel au métronidazole. (Source : medscape.fr sauf pour le traitement)

MAJ 01/2016
Par http://medicalement-geek.blogspot.fr/
L'article de la semaine est certainement celui du JAMA internal medicine sur les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP). On les laisse souvent pendant des années, parce qu'il ne font pas de mal... Mais de plus en plus, on retrouve des effets indésirables (j'en avais déjà parlé ici). L'étude de cohorte rétrospective dont parle l'article comparait la survenue d'insuffisance rénale (DFG estimé <60ml/min) chez les patients traités par IPP. Ce risque était augmenté chez les utilisateurs d'IPP avant et après ajustement, et cette augmentation persistait en comparant aux utilisateur d'antihistaminiques H2 (considéré comme comparateur-actif et contrôle). De plus, la prise d'IPP deux fois par jour augmentait le risque d'insuffisance rénale par rapport à une seule prise. Démontrer la causalité est souvent complexe, mais cette étude de cohorte et ses résultats remplissent au moins 6 des 8 critères de Bradford Hill (Ouh, les lointain souvenirs ...)
Le même journal a donc continué sur les IPP et fait un petit résumé des différents effets associés à l'utilisation d'IPP.
Voici en tableau:

MAJ Février 2016
JAMA Neurol - (Source : [medicalement-geek.blogspot.com]
Une étude de cohorte prospective allemande à retrouvé que chez des patients de plus de 75 ans, le risque de démence était augmenté de 44% en cas de traitement par IPP. Une raison de plus pour réévaluer régulièrement leurs prescriptions. [Lire]

Colopathes et dyspeptiques feraient bien de se méfier des IPP !
Publié le 15/12/2010
http://www.jim.fr/medecin/e-docs/colopathes_et_dyspeptiques_feraient_bien_de_se_mefier_des_ipp__121168/document_actu_med.phtml

Même s’ils détiennent un enviable record de sécurité avec 1 à 5 % d’effets indésirables mineurs, l’utilisation extensive des IPP, voire leur sur-utilisation, démasque des effet indésirables de réelle importance clinique.

Un nombre grandissant d’arguments plaide ainsi en faveur de l’influence des IPP sur la prolifération bactérienne. Et, justement, la pullulation bactérienne serait un substratum des troubles fonctionnels chez 25 à 40 % des colopathes, particulièrement ceux qui souffrent de gaz, flatulences et diarrhée. Une étude chez 450 patients confirme ce fait : 24 % de colopathes ont une pullulation, versus 6 % des témoins. Mais…c’est largement pire chez les patients sous antisécrétoires : on démontre une pullulation bactérienne intestinale chez 50 % des patients sous IPP.

Voici un autre effet indésirable connu de longue date, mais parfois ignoré des cliniciens malgré son importance… le rebond secrétoire acide. L’hypergastrinémie induite par le traitement IPP vise au maintien de l’homéostasie acide, et dans cet objectif elle augmente la capacité sécrétoire gastrique. Le phénomène n’est pas apparent en cours de traitement, par contre, il se démasque aussitôt après son arrêt.
C’est démontré chez le volontaire sain asymptomatique : 8 jours d’IPP pleine dose, et 40 % développent un syndrome dyspeptique à l’arrêt ! Les études montrent que l’hypergastrinémie de rebond peut durer jusqu'à 2-3 mois, en fonction de la dose et de la durée du traitement initial. Il n’y a pas d’étude sur une stratégie de décroissance progressive de la dose avant l’arrêt. Quand au relais par antiH2, n’y pas songer, car les modifications de la gastrine/histamine diminuent leur efficacité.

Ajoutons à tout cela quelques troubles de la vidange gastrique, ce qui est éventuellement d’importance chez les dyspeptiques ou les diabétiques. Ce dysfonctionnement est pointé dans une revue exhaustive de la littérature qui vient d’être publiée au Japon

Et si vos patients n’ont pas encore vraiment de maladie du tube digestif avant de prendre des IPP, attendez patiemment 3 mois, le temps que les allergies alimentaires s’installent. Du fait de l’hypochlorhydrie, les allergènes ne sont plus dégradés dans l’estomac, et grâce à l’augmentation de perméabilité de la muqueuse pour les petites molécules, ils seront plus facilement absorbés. A moins que cela n’induise une œsophagite à éosinophiles, dont l’augmentation de fréquence actuelle est clairement parallèle à l’extension de l’usage des IPP

Prenez garde enfin de les hospitaliser, ou même de les envoyer au repos sous les exotiques tropiques. Car nous terminerons ce tableau des ennuis digestifs par le risque reconnu comme accru de contracter un pathogène digestif lors d’un traitement par IPP. On y rajoute l’incidence élevée d’infections par Clostridium difficile lors de séjours hospitaliers et en dehors de tout traitement antibiotique. Sir Arthur Hurst l’avait bien dit au gouvernement britannique en 1934 : n’envoyez pas sous les tropiques les personnes hypochlorhydriques !

Colopathe sous IPP, dyspeptique en l’arrêtant, ce ne sont que quelques-uns des nombreux effets indésirables des IPP décrits dans cet article, d’autres chapitres étant consacrés à des effets moins quotidiens pour le gastro-entérologue, ou plus rares : quelques malabsorptions (fer, magnésium, B12), un faible degré de risque fracturaire, l’augmentation significative du risque de péritonite bactérienne spontanée chez le cirrhotique, le développement de polypes glandulo-kystiques chez 7-10 % des patients après un an de traitement (régressifs à l’arrêt), l’augmentation apparemment manifeste des tumeurs carcinoïdes parallèlement à l’usage des IPP, l’augmentation supposée du pouvoir de dégénérescence de l’œsophage de Barret. Sans oublier bien sûr des interactions médicamenteuses, avec, en premier plan la controverse actuelle à propos de la diminution de l’effet antithrombotique en cas d’association oméprazole-clopidogrel, pour lequel la FDA a publié des recommandations. Pour cette dernière interaction, beaucoup pensent que le risque d’inactivation du clopidogrel est minime à condition de donner seulement une demi-dose d’oméprazole, à distance de l’antiagrégant, car l’IPP apporte incontestablement un bénéfice, en diminuant le risque hémorragique chez ces patients.

Malgré ce long catalogue, on peut cependant toujours affirmer qu’à court terme et avec la dose recommandée, le traitement par les IPP est bien toléré à tous moment de la vie, et même avant la naissance, donc de moins 9 à plus de 99 ans !

Dr Marion Lagneau
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Adverse Effects of Proton Pump Inhibitor Drugs: Clues and Conclusions Denis M. McCarthy
http://www.medscape.com/viewarticle/730747

Purpose of review
To review evidence relating to the strength of associations that have appeared in largely observational studies, between high-dose or long-term use of proton pump inhibitor drugs and certain possibly attributable side-effects, which emerge from studies confounded by other variables. In retrospective studies not designed to assess safety, evidence of causality is generally lacking.

Recent findings The associations of fractures of hip, wrist, forearm and other sites appear weak and only slightly higher than the risks in control populations matched for age. They may increase with drug exposure, but probably do so only in individuals in whom other risk factors are also operational (smoking, alcohol, poor nutrition, steroids, etc.).
The risks of Clostridium difficile colitis, other enteric infections, small bowel bacterial overgrowth and possibly spontaneous bacterial peritonitis also appear increased. Impaired gastric secretion may adversely affect the absorption of various nutrients, but their clinical impact is ill defined.
Potentially more important are the consequences of hypergastrinemia, including rebound hypersecretion of acid, and possible development of various cancers, including carcinoid tumors. Effects of other drugs, including clopidogrel, on metabolism are reviewed, but clouded by uncertainties. Summary The safety of long-term PPI administration needs serious prospective study.

McCarthy DM et coll. : Adverse Effects of Proton Pump Inhibitor Drugs: Clues and Conclusions. Curr Opin Gastroenterol. 2010; 26 : 624-631

Mars 2017
Association of Gastric Acid Suppression With Recurrent Clostridium difficile Infection
A Systematic Review and Meta-analysis


Raseen Tariq, MBBS1; Siddharth Singh, MBBS, MS2; Arjun Gupta, MBBS3; et al Darrell S. Pardi, MD, MS1; Sahil Khanna, MBBS, MS1
Les méta-analyses d'études d'observation suggèrent que les patients qui reçoivent des inhibiteurs d'acide gastrique risquent davantage d'être infectés par Clostridium difficile (CDI). Ces données doivent être interprétées avec prudence car elles peuvent être confondues en raison de la conception observationnelle des études individuelles. Il peut être raisonnable de réévaluer la nécessité de ces médicaments chez les patients atteints de (CDI)

[JAMA Intern Med. Published online March 27, 2017]

Question Does concomitant use of gastric acid suppressant medications (proton pump inhibitors and histamine H2 receptor blockers) increase the risk of recurrent Clostridium difficile infection?

Findings In this meta-analysis of 16 studies comprising 7703 patients, the use of gastric acid suppressants was associated with a significantly increased risk of recurrent C difficile infection. Subgroup analyses of studies with potential confounders also confirmed an increased risk of recurrent C difficile infection with use of these medications.

Meaning It may be reasonable to stop gastric acid suppressants in patients with C difficile infection; limiting unnecessary use of these medications may help to decrease both recurrent C difficile infection and health care costs.

Abstract

Importance Gastric acid suppression has been associated with an increased risk of primary Clostridium difficile infection (CDI), but the risk of recurrent CDI in patients taking gastric acid suppressant medications is unclear.

Objective To perform a systematic review and meta-analysis to evaluate the association between gastric acid suppressants and recurrent CDI.

Data Sources MEDLINE, EMBASE, the Cochrane Central Register, the Cochrane Database, and Web of Science were searched from January 1, 1995, to September 30, 2015, for studies assessing the association between gastric acid suppressant exposure and recurrent CDI. Search terms included Clostridium difficile, pseudomembranous colitis, proton pump inhibitor, and histamine H2 blocker.

Study Selection Case-control studies, cohort studies, and clinical trials that included patients with CDI who did or did not receive gastric acid suppressant therapy and who were evaluated for recurrent CDI were included, with no restriction on study setting (inpatient or outpatient).

Data Extraction and Synthesis The Newcastle-Ottawa scale was used to assess the methodologic quality of included studies. In this scale, case-control and cohort studies were scored on selection, comparability, and ascertainment of the outcome of interest. Data were independently abstracted to a predetermined collection form by 2 investigators. Summary odds ratio estimates with 95% CIs were calculated using the random-effects model and software to calculate the pooled effect size of studies reporting multivariate analyses.

Main Outcomes and Measures Risk of recurrent infection in patients with CDI and its association with use of gastric acid suppressant medication.

Results Sixteen observational studies were included, together reporting 7703 patients with CDI; among these, 1525 patients (19.8%) developed recurrent CDI. The rate of recurrent CDI in patients with gastric acid suppression was 22.1% (892 of 4038 patients) compared with 17.3% (633 of 3665) in patients without gastric acid suppression, which indicated an increased risk by meta-analysis (odds ratio [OR], 1.52; 95% CI, 1.20-1.94; P<.001). There was significant heterogeneity among the studies, with an I2 value of 64%. Subgroup analyses of studies adjusting for age and potential confounders confirmed an increased risk of recurrent CDI with use of gastric acid suppressants (OR, 1.38; 95% CI, 1.08-1.76; P?=?.02).

Conclusions and Relevance Meta-analyses of observational studies suggest that patients who receive gastric acid suppressants may be at increased risk for recurrent Clostridium difficile infection. These data should be interpreted with caution because they may be confounded owing to the observational design of the individual studies. It may be reasonable to re-evaluate the need for these medications in patients with Clostridium difficile infection (CDI)

Effects on other Medications

Rises in pH and lack of gastric acid have been shown to impair the absorption of various drugs in common use, including ketoconazole, indinavir, midazolam, didanosine and methadone. Following absorption, some but not all PPIs inhibit various components of the cytochrome P-450 (CYP) enzyme system in liver and intestine, notably CYP 2C19 and CYP 3A4. This has varying effects, most of them subclinical, on many other drugs in common use, but the effects have not risen to the level of posing clinically significant problems.

PPIs also variably affect the hepatic catabolism of thyroxine by UDP-glucuronyl transferase, increasing TSH slightly and in some cases requiring an increase in the dose of thyroxine.[35] Another interaction, currently causing a flurry of attention because of its possible linkage to adverse clinical outcomes, is the effect of PPI therapy in patients also using clopidogrel.

Clopidogrel is a prodrug used to inhibit platelet aggregation in patients at increased cardiovascular risk. After absorption, it requires activation by CYP 2C19, before becoming active against platelets. Some PPIs, notably omeprazole and esomeprazole, are metabolized to various extents by CYP 2C19 and this diminishes the activation of clopidogrel, but this is not believed to be a class effect of all PPIs. What is at the heart of current controversy is whether or not this effect on platelet activation translates into increased risks of myocardial infarction, arterial stent occlusion or other related thrombotic risks including death. There have been several large studies, all potentially flawed in various ways, which have yielded conflicting and contradictory conclusions. Even among those observational studies that claim that risk is increased, the ORs or hazard ratios are generally low (under 2.0) and not enough to confidently exclude residual confounding by comorbidity, cotherapy, population genetic heterogeneity and other factors. The studies are especially problematic in their lack of accounting for genetic polymorphisms in CYP 2C19. These affect the metabolism of clopidogrel, contributing to clopidogrel resistance in approximately 30% of the patients.[36•] There are also 21 polymorphisms of CYP 2C19, giving rise to the existence of two main PPI patient groups, extensive metabolizers and poor metabolizers, variously responding to different PPIs.[37,38•] The frequencies of occurrence of such polymorphisms are also different in different races and geographical areas, but, so far, not addressed in resolving problems with clopidogrel activation.

Cotherapy with clopidogrel and low-dose PPI therapy is widely used to minimize the risk of serious gastrointestinal bleeding, particularly in high-risk patients, so a balancing of risks in the individual patient is appropriate. Although the FDA has recently promulgated some cautionary statements,[39] these remain controversial, and many feel that the risk of cotherapy with low-dose omeprazole (20 mg per day) may be acceptable, especially in those at high risk of gastrointestinal bleeding, and particularly if the daily doses are given 12 h apart.

The agency's acknowledgement that H2RAs like famotidine, ranitidine or nizatidine (but not cimetidine) can be used instead of PPIs in cotherapy until the issue is resolved also seems prudent. Several studies have shown reductions in hospitalization for gastrointestinal bleeding in patients taking both clopidogrel and PPI compared with those taking clopidogrel alone (COGENT trial results at http://www.theheart.org/article/1007145.do).[40] With pending emergence of newer antiplatelet agents that do not require activation by CYP 2C19 or interact with PPIs, the whole issue may prove short-lived.

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