Traitement de la fissure anale chronique par injection de toxine botulique

Laurent Siproudhis

Introduction

La fissure anale est une ulcération superficielle de l'anoderme du canal anal siégeant le plus souvent au niveau du pôle postérieur du canal anal. Il s'agit d'une pathologie fréquente en proctologie. Elle affecte les sujets d'âge moyen . Elle se caractérise par des manifestations douloureuses post défécatoires souvent vives et durables ainsi que par une tendance à ne pas cicatriser spontanément. Son mécanisme physiopathologique reste imprécis mais deux facteurs principaux sont incriminés: une hypertonie du sphincter anal interne (sphincter lisse sous dépendance neurologique autonome) et une diminution de la vascularisation de l'anoderme dans le lit fissuraire. Ces deux anomalies sont corrélées, c'est à dire que la diminution de la vascularisation est d'autant plus marquée que l'hypertonie du sphincter anal interne est prononcée (1,2). Ces constats ont pu être vérifiés chez les malades par des méthodes combinant l'enregistrement des pressions de repos au niveau du canal anal et la mesure du flux sanguin muqueux par une technique de laser doppler (2). En définitive, il est vraisemblable que la fissure soit un ulcère ischémique du canal anal induit par l'hypertonie du sphincter anal interne (vaisseaux perforants trans-sphinctériens).

Rationnel

Depuis plus de 100 ans, les traitements de la fissure anale se sont attachés à lever chirurgicalement le spasme du sphincter anal. Les techniques de dilatation anale ont été remplacées par la sphinctérotomie latérale qui est aujourd'hui la méthode de référence: la cicatrisation de la fissure est obtenue durablement dans plus de 95% des cas. L'incontinence fécale induit par le geste irréversible de section sphinctérienne est la principale limite de la méthode: des troubles de la continence sont en effet observés dans 5 à 30% des cas après chirurgie (3). Des alternatives médicamenteuses ont été proposées à des fins de "sphinctérotomie chimique réversible". Les inhibiteurs calciques, les dérivés nitrés et la toxine botulique constituent les principales classes médicamenteuses ayant un effet musculaire inhibiteur du sphincter anal interne. Dans une étude comparative double insu, contrôlée contre placebo (80 patients), le glyceryl trinitrate en application locale (0,2%) permettait un taux de cicatrisation de 68 % contre 8% dans le groupe placebo (4). Cette démarche thérapeutique est néanmoins limitée par sa mauvaise tolérance (céphalées, hypotension), les phénomènes de tachyphylaxie et les rechutes tardives (5,6). La toxine botulique A agit au niveau de la plaque motrice en bloquant le relargage pré-synaptique de l'acéthyl choline (7). Elle est utilisée avec succès dans le traitement des spasmes et hypertonies spastiques des muscles lisses et striés (blépharospasme, torticolis spasmodique, hypertonie du sphincter uréthral, achalasie)(7). Une équipe de l'université catholique romaine s'est largement impliquée dans l'évaluation des effets induits par l'injection unique de toxine botulique dans le sphincter interne de l'anus de malades souffrant d'une fissure anale chronique. Deux de leurs travaux publiés à 18 mois d'intervalle dans le New England Journal of Medicine devraient avoir un impact majeur sur la prise en charge thérapeutique de la fissure anale. Il a été choisi de les analyser conjointement parce que leur méthodologie est similaire (8,9).

Méthodes

Les deux travaux ont été menés de façon prospective et comparative. La première étude comparative évaluait l'efficacité de la toxine botulique (Botox® = 20 U en deux injections para-fissuraires dans le sphincter anal interne) par rapport à une injection de sérum salé. La seconde étude la comparait au traitement médicamenteux récent de référence en application locale (glycéryl trinitrate à 0,2% : percutol®).

Les populations étudiées étaient constituées de patients consécutifs (30 patients de juin 1994 à décembre1995 puis 50 patients de janvier à septembre 1997) souffrant d'une fissure anale chronique non compliquée symptomatique évoluant depuis au moins deux mois. Le diagnostic de la fissure anale était clinique et l'importance de l'hypertonie sphinctérienne était quantifiée par la mesure des pressions enregistrées au niveau du canal anal par méthode manométrique. Les principaux critères cliniques et manométriques des deux populations étudiées sont rapportés dans les tableaux 1 & 2.

La première étude randomisée était menée double aveugle versus une injection de même volume de sérum salé avec proposition de retraitement en cas d'échec, deux mois après le premier traitement (Botox®= 20 U après sérum salé ou 25 U après Botox®). La seconde étude randomisée était menée en simple aveugle (seul l'investigateur évaluant le résultat du traitement n'est pas informé de la nature du traitement) versus l'application topique de Percutol® avec proposition de retraitement croisé en cas d'échec, deux mois après le début du traitement.

Le critère de jugement principal est la cicatrisation de la fissure constatée mensuellement. Les autres critères analysés mensuellement après traitement sont l'amélioration symptomatique observée, les variations de mesures des pressions enregistrées au niveau de canal anal, la survenue d'événements indésirables et le recours à une sphinctérotomie chirurgicale. La disparition de la douleur en dépit de la persistance d'une fissure anale était considéré comme une amélioration symptomatique.

L'analyse statistique des données reposait pour la mesure des données quantitatives sur un test t de Student apparié ou non apparié selon la nature du paramètre mesuré et les différences de pourcentages entre les groupes sur un test exact de Fisher.

Tableau 1 : étude comparative versus sérum salé

TABLEAU 2: étude comparative versus percutol

 

Résultats

Par souci de clarté chaque groupe traité est décrit de façon indépendante puis les résultats des analyses comparatives sont rapportés.

Dans les groupes traités par une injection de 20U de Botox® (première et deuxième étude)

Première étude (N = 15 ; suivi moyen : 16+6 mois)

A un mois, 7 patients sur 15 n'ont pas cicatrisé dans la première étude mais l'un d'entre eux n'a plus de douleurs et 4 ont une amélioration symptomatique. Les pressions de repos dans ce groupe (N = 15) ont baissé de 27% par rapport aux valeurs initiales. A deux mois, 11 malades sont cicatrisés mais 1 patient qui avait cicatrisé au premier mois a rechuté. Les 4 ayant encore une fissure deux mois après l'injection index sont retraités à des doses plus élevées (B Botox® 25U). Les performances manométriques sont inchangées dans ce sous groupe par rapport aux données de pré-inclusion. Elles resteront comparables malgré le retraitement.

Deuxième étude (N = 15 ; suivi moyen : 15,4+4,1 mois)

A un mois, 22 malades ont cicatrisé leur fissure et deux ont une amélioration symptomatique. A deux mois, 24 malades sur 25 sont guéris. Les pressions de repos enregistrées au niveau du canal anal ont baissé de façon significative dès le premier mois: la diminution observée de 29% des valeurs pré thérapeutiques est stable entre le premier et le deuxième mois . Le patient qui n'avait pas cicatrisé sa fissure après une première injection de Botox a pu cicatriser après deux mois de traitement par Percutol®.

Dans le groupe traité par une injection de sérum salé (première étude, N = 15)

Treize patients sur quinze du groupe contrôle ne sont pas cicatrisés à 2 mois. Les performances manométriques mesurées dans ce groupe sont inchangées par rapport aux valeurs initiales. Trois patients du groupe contrôle sont opérés à cette phase . Les dix malades restant ont une injection de Botox® (SS Botox® 20 U): sept d'entre eux sont améliorés ou guéris et les 3 autres sujets sont opérés au 3ème mois. Au quatrième mois soit deux mois après l'injection de Botox®, les sept patients sont guéris (suivi moyen : 18+5 mois ).

Dans le groupe traité par l'application topique de Percutol® (N = 15 ; suivi moyen : 16,1+2,6 mois)

La cicatrisation de la fissure anale a été obtenue dans 10 et 15 cas après respectivement 1 et 2 mois de traitement topique. Parmi les dix malades qui n'avaient pas cicatrisé, un patient a eu une sphinctérotomie chirurgicale et 9 ont été traités par une injection de Botox®. Tous avaient cicatrisé leur fissure deux mois après l'injection de Botox®. Les pressions de repos n'avaient pas variées chez ces patients pendant la période de traitement par Percutol (pressions de pré inclusion et de fin de traitement identiques). Elles diminuent en moyenne de 23% après l'injection de Botox.

Analyse comparative

Les principaux résultats des deux analyses comparatives sont rapportées dans les tableaux 3 & 4. L'injection unique de Botox 20U permettait l'obtention d'une cicatrisation de la fissure anale et un soulagement symptomatique significativement plus fréquemment qu'avec une injection de sérum salé ou une application topique répétée de percutol®. Les différences étaient observées dès la premier mois de suivi.

Dans la seconde étude, la baisse des valeurs moyennes de pression de repos du canal anal sont observés dans les deux groupes de malades traités. Cette diminution est significative par rapport aux valeurs pré-thérapeutiques et les valeurs observées sont comparables dans les deux groupes après le premier mois de suivi (Botox® : -26%, Percutol® : -17%). Au deuxième mois par contre, la baisse des valeurs moyennes de pression de repos du canal anal sont significativement plus marquées dans le groupe Botox® que dans le groupe Percutol® ( -29% & -14% respectivement).

Les effets secondaires sont uniquement observés dans le groupe Percutol (p = 0,005): 5 ont des céphalées transitoires imposant une fois l'arrêt du traitement à 32 jours ; 2 ont des brûlures anales attribuées à l'application topique.

TABLEAU 3 : ANALYSE COMPARATIVE Botox® vs sérum salé

A un mois

Nombre	Botox 20 U N = 15	Sérum salé N = 15	p
Guérison de la fissure	08	02	0,05
Amélioration sympto.	13	04	0,003

A deux mois

Nombre	Botox 20 U N = 15	Sérum salé N = 15	p
Guérison de la fissure	11	02	0,003
Amélioration sympto.	13	04	0,003

A TROIS mois

Nombre	B Botox 25 U N = 04	SS Botox 20 U N = 10
Guérison de la fissure	02	04
Amélioration sympto.	02	03

A QUATRE mois

Nombre	B Botox 25 U N = 04	SS Botox N = 7
Guérison de la fissure	04	07

 

TABLEAU 4 : ANALYSE COMPARATIVE Botox® vs Percutol®

A un mois

Nombre	Botox 20 U N = 25	Percutol 0.2% N = 25	p
Guérison de la fissure	22	10	0,001
Amélioration sympto.	02	08
Pas d'amélioration	01	07	0,05

A deux mois

Nombre	Botox 20 U N = 25	Percutol 0.2% N = 25	p
Guérison de la fissure	24	15	0,005

Discussion

Les résultats de ces deux travaux simples et méthodologiquement bien menés amènent quelques commentaires qui concernent tant la physiopathologie que la démarche thérapeutique de la fissure anale chronique.

Hypothèses physio-pathologiques confirmées

La fissure non traitée par un agent pharmacologiquement actif ne cicatrise pas spontanément comme le confirme l'analyse du bras sérum salé de la première étude: 86% des sujets ne sont pas cicatrisés à deux mois.

Il existe par ailleurs un lien étroit entre la baisse des pressions de repos enregistrés au niveau du canal anal et l'efficacité thérapeutique. Les malades qui ne cicatrisent pas sous traitement gardent des pressions de repos élevées qu'il s'agisse des malades ayant échoué après injection de toxine botulique ou après application de percutol®. A l'inverse les pressions baissent de façon importante chez les répondeurs. Il apparaît que le mécanisme primitif est vraisemblablement l'hypertonie du sphincter interne parce qu'il en est la cible pharmacologique préférentiel. Cette conclusion rejoint les constats des études chirurgicales (sphinctérotomie latérale fermée).

Effets pharmacologiques confirmés

L'injection unique de toxine botulique induit un effet marqué et durable à la fois sur les paramètres manométriques (diminution stable des pressions de repos) et anatomiques (cicatrisation effective et rechutes rares).

La tolérance de l'administration topique de dérivés nitrés n'est pas parfaite et concernent près d'un patient sur cinq. Un argument indirect de taphyphylaxie est suggéré par l'analyse des variations de pressions induites par l'application de Percutol: la diminution de pression observée sous traitement ne se maintient pas de façon stable chez tous les patients entre la consultation du premier et du deuxième mois. Il est enfin possible que l'efficacité thérapeutique soit limité par un mauvais contrôle des doses administrées par l'application topique. Certains auteurs ont suggéré que la posologie nécessaire à l'efficacité thérapeutique et à une diminution des pressions de 25% au niveau du canal anal avait une variabilité inter individuelle marquée (5).

Les éléments nouveaux

La toxine botulique en injection unique est très efficace puisque 72 à 96% des malades traités tirent un bénéfice maximal du traitement. La toxine botulique est plus efficace que les dérivés nitrés. La toxine botulique induit moins d'effets secondaires que les dérivés nitrés.

Les problèmes méthodologiques

Les problèmes méthodologiques sont peu nombreux dans ces deux travaux mais ils méritent d'être souligné. Dans la première étude, il existe un déséquilibre de randomisation qui rend la comparabilité des groupes imparfaite. Les sujets du groupe contrôle étaient significativement plus âgés que le groupe traité, le sex ratio était très déséquilibré dans le groupe contrôle et les pressions enregistrées lors de la contraction volontaire étaient plus élevées dans le groupe contrôle par rapport au groupe traité. La seconde étude n'est pas menée en double insu: l'investigateur qui inclut et le malade sont informés de la nature du médicament administré. Cet écueil aurait pu être évité par la réalisation d'un double placebo.

Une interrogation concerne le niveau d'efficacité de la toxine botulique différent entre les deux études malgré des méthodes d'injection et d'évaluation comparables : dans le premier travail Botox® cicatrise 11 malades sur 15 (ou 18 sur 25 si on prend en compte les retraitements); dans la deuxième étude Botox® cicatrise 24 malades sur 25 (ou 33 sur 34 si on prend en compte les retraitements). Une explication possible pourrait être la durée d'évolution de la fissure avant traitement. Elle est en moyenne deux fois plus importante dans la première étude que dans la deuxième. On peut concevoir que l'efficacité de l'injection de la toxine botulique soit un peu moins bonne lorsque la fissure est plus ancienne.

On regrettera enfin que ces deux travaux d'importance scientifique majeure émanent du même centre et que ces résultats n'aient pas encore été confirmés par d'autres.

Conclusion

La prise en charge thérapeutique de la fissure anale doit répondre à des objectifs simples que sont la rapidité d'action (affection très douloureuse), l'inocuité et l'efficacité thérapeutique maximale. Aucune des thérapeutiques proposées jusqu'içi pouvaient espérer répondre parfaitement à l'ensemble des objectifs. La chirurgie est efficace mais elle impose une immobilisation, fait courir le risque anesthésique et est parfois responsable d'effets indésirables irréversibles (incontinence). Les dérivés nitrés semble d'un maniement thérapeutique plus complexe que celui d'une administration topique simple. La posologie optimale est variable d'un individu à l'autre, les phénomènes de tachyphylaxie et les effets secondaires laissent craindre une efficacité limitée (5,6). L'injection de toxine botulique est prometteuse parce qu'elle semble échapper à ces critiques mais il est souhaitable que les travaux de cette équipe romaine soient confirmés.

 

Références

1 - Schouten WR, Briel JW, Boerma MO, Auwerda JJ, Wilms EB, Graatsma BH Pathophysiological aspects and clinical outcome of intra-anal application of isosorbide dinitrate in patients with chronic anal fissure. Gut 1996;39:465-9

2 - Schouten WR, Briel JW, Auwerda JJ Relationship between anal pressure and anodermal blood flow. The vascular pathogenesis of anal fissures. Dis Colon Rectum 1994;37:664-9

3 - Khubchandani IT, Reed JF Sequelae of internal sphincterotomy for chronic fissure in ano. Br J Surg 1989;76:431-4

4 - Lund JN, Scholefield JHA randomised, prospective, double-blind, placebo-controlled trial of glyceryl trinitrate ointment in treatment of anal fissure. Lancet 1997;349(9044):11-4

5 - Watson SJ, Kamm MA, Nicholls RJ, Phillips RK Topical glyceryl trinitrate in the treatment of chronic anal fissure. Br J Surg 1996;83:771-5

6 - Dorfman G, Levitt M, Platell C Treatment of chronic anal fissure with topical glyceryltrinitrate. Dis Colon Rectum 1999;42:1007-10

7 - Hallett M One man's poison--clinical applications of botulinum toxin. N Engl J Med 1999;341:118-20

8 - Maria G, Cassetta E, Gui D, Brisinda G, Bentivoglio AR, Albanese A A comparison of botulinum toxin and saline for the treatment of chronic anal fissure. N Engl J Med 1998;338:217-20

9 - Brisinda G, Maria G, Bentivoglio AR, Cassetta E, Gui D, Albanese A A Comparison of Injections of Botulinum Toxin and Topical Nitroglycerin Ointment for the Treatment of Chronic Anal Fissure New England Journal of Medicine 1999 . 341: 65-9

mis en ligne le 21 janvier 2000