Afssaps
Mise au point juin 2006
sur le traitement hormonal de la ménopause (THM - THS)
Texte complet http://afssaps.sante.fr/htm/10/ths/thm_mise_aupoint.pdf
Les recommandations sont identiques à celles précédemment
émises en décembre 2003. [Lire]
- A l'instauration du traitement, toute information utile permettant une
prescription adaptée et éclairée doit être fournie aux patientes. Ainsi,
les risques inhérents au traitement doivent leur être communiqués, de
même que les résultats des études récentes qui suggèrent que le risque
pourrait varier selon les produits.
Esculape L'apport du THS après E3N [Lire] (Gyneweb)
- De plus, le traitement doit être ré-évalué régulièrement, au moins une
fois par an, en prenant en considération l'évolution du rapport béné-fice/
risque. Cette ré-évaluation pourra s'accompagner d'une suspen-sion
temporaire du traitement afin de contrôler la persistance du syn-drome
climatérique et sa sévérité.
- Quelle que soit l’indication, il est rappelé que :
- avant d’initier ou de ré-instaurer un THM, un examen clinique et
gynécologique complet (y compris analyse des antécédents fami-liaux)
doit être effectué.
- Un examen régulier des seins doit être pra-
tiqué selon les recommandations en vigueur (palpation, mammogra-phie,
échographie…) et adapté en fonction des cas individuels. Le
THM est contre-indiqué en cas de cancer du sein connu ou suspecté,
ou d’autres tumeurs estrogéno-dépendantes connues ou suspectées
(par ex. cancer de l’endomètre) ;
- l’utilisation d’un THM chez des patientes présentant des antécédents
d’accident thrombo-embolique veineux ou un état thrombotique
connu nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque.
Le THM est contre-indiqué en cas d’accident thrombo-embolique
veineux en évolution, ou d’antécédents thrombo-emboliques vei-neux
récidivants ;
- le THM est également contre-indiqué dans les situations suivantes :
---- hémorragie génitale sans diagnostic établi,
---- accident thrombo-embolique
artériel récent ou en évolution,
---- affection hépatique aiguë ou
chronique, ou antécédents d’affection hépatique, jusqu’à normalisation
des tests hépatiques,
---- hypersensibilité aux principes actifs ou à
l’un des excipients.
Pour aider à la prise en charge et à l’information des patientes,
l’Afssaps met à disposition sur son site internet
(www.afssaps.sante.fr) deux documents d’information destinés aux
patientes sous forme de questions/réponses et de messages-clé.
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Texte complet http://afssaps.sante.fr/htm/10/ths/thm_mise_aupoint.pdf
Les résultats de l’étude WHI ont été complétés avec l’analyse
de l’essai "estrogènes seuls"
Cette seconde étude WHI [15], étude randomisée en double-insu, a
inclus 10 739 femmes américaines, âgées de 50 à 79 ans, ménopausées
et hystérectomisées qui ont reçu soit 0,625 mg/j d’ECE, soit un placebo.
Avec une durée moyenne de suivi de 6,8 ans, les analyses montrent que
le traitement par ECE augmente le risque de survenue d’accident vascu-laire
cérébral.
En revanche, il n’a pas été mis en évidence de sur-risque
de maladies coronariennes, en particulier chez les femmes ménopausées
traitées âgées de 50 à 59 ans en début de ménopause [16].
Il n’a pas été mis en évidence de sur-risque de cancer du sein. Une analyse
complémentaire de l’étude avec un suivi moyen de 7,1 ans confirme
ce résultat [17].
L’étude française E3N permet une analyse du risque de cancer du sein
en fonction du type de THM
L’étude E3N est une étude observationnelle menée auprès de femmes
françaises ménopausées nées entre 1925 et 1950 n’ayant jamais reçu de
THM jusqu’à 1 an avant leur inclusion dans la cohorte.
Une première analyse de l’étude a déjà été publiée [18] et un complément
a été présenté lors du 11e
congrès international sur la ménopause
à Buenos Aires en octobre 2005 [19]. Cette étude complémentaire précise
les premiers résultats, puisqu’un plus grand nombre de femmes a été
inclus et la période de suivi a été plus longue. Ainsi, 69 647 femmes ont
été incluses et suivies pendant une durée moyenne de 7,7 ans. Les
femmes ont été traitées par un THM avec une durée moyenne de traitement
de 5,5 ans. Les résultats confirment l'augmentation du risque de
cancer du sein chez les femmes traitées par un THM combiné comprenant
un progestatif de synthèse. Cette augmentation semblerait moins
marquée avec la dydrogestérone comparativement aux autres progestatifs
de synthèse. Par contre, les résultats suggèrent que le risque de cancer
du sein ne serait pas augmenté chez les femmes prenant un estrogène
(essentiellement par voie transdermique) associé à la progestérone
micronisée, et ce, quelle que soit la durée d'utilisation dans la période
étudiée. Par ailleurs, une augmentation du risque est observée avec l’utilisation
d’estrogènes seuls.
L’étude ESTHER évalue le risque thrombo-embolique veineux
en fonction de la voie d’administration des estrogènes et du type
de progestatif
L’étude ESTHER est une étude cas-témoin réalisée auprès de femmes
françaises âgées de 45 à 70 ans ayant eu un premier épisode d'accident
thromboembolique veineux idiopathique.
Une première analyse de l’étude a déjà été publiée [20] et un complément
a été présenté lors du 11ème
congrès international sur la ménopause
à Buenos Aires en octobre 2005 [21]. Dans celui-ci, un nombre de cas
plus élevé a été analysé (253 cas appariés à 597 contrôles). Les résultats
confirment l’augmentation du risque thromboembolique veineux chez
les femmes recevant un THM estroprogestatif avec un estrogène par voie
orale. Le risque serait également augmenté chez les femmes utilisant un
estrogène par voie transdermique en association avec un dérivé norpregnane.
Par contre, les résultats suggèrent que le risque ne serait pas augmenté
chez les femmes recevant un estrogène par voie transdermique
seul ou en association avec la progestérone micronisée ou avec un dérivé
pregnane
micronisée, et ce, quelle que soit la durée d'utilisation dans la période
étudiée..
Par ailleurs, une augmentation du risque est observée avec l’utilisation
d’estrogènes seuls.
Ce qui est établi en termes de risques
Actuellement aucune donnée issue d’essais randomisés ne permet de
savoir si les risques associés au THM sont influencés ou non par le type
d’estrogène (estrogènes conjugués équins, estradiol), ou par le type de
progestatif (acétate de médroxyprogestérone, lévonorgestrel, noréthistérone,
progestérone, etc.), ou par la voie d’administration de l’estrogène
(orale, transdermique), ou enfin par les modalités d’utilisation du progestatif
(administration séquentielle ou continue).
Cancer du sein
Plusieurs facteurs hormonaux modulent le risque de cancer du sein. Ce
risque est corrélé à l’imprégnation estrogénique, qui dépend de la durée
de la période qui se situe entre la puberté et la ménopause. Le THM prolonge
l’imprégnation estrogénique naturelle et place la femme traitée à
un niveau de risque supérieur à celui d'une femme de même âge non
traitée.
D’après l’essai WHI [1], il existe un sur-risque de cancer du sein chez les
femmes utilisant un THM estroprogestatif. Ce sur-risque de cancer augmente
avec la durée du traitement. La WHI rapporte pour la première
fois que les tumeurs mammaires ont été diagnostiquées à un stade plus
invasif [3]. L’hypothèse d’un retard de diagnostic est évoquée, lié à une
hyperdensité mammaire engendrée par la prise de THM.
Sur la base des données actuelles, un THM à base d’estrogènes seuls ne
semble pas augmenter le risque de cancer du sein [15 ; 17].
L’augmentation du risque de cancer du sein liée au THM estroprogestatif
pourrait dépendre du type de THM, d’après l’étude observationnelle
française E3N. L’étude suggère qu’il n’y aurait pas d’augmentation du
risque lorsque le THM associe un estrogène (essentiellement par voie
transdermique) à la progestérone micronisée [18 ; 19]. Ce résultat nécessite
d’être confirmé par d’autres études.
Cancer de l’endomètre
L’absence d’augmentation du risque de cancer de l’endomètre lorsque les
estrogènes, connus pour augmenter ce risque, sont associés à un progestatif
en continu est retrouvée par l’étude MWS alors que les progestatifs
administrés en séquentiel ne supprimeraient pas totalement le risque
[1 ; 4 ; 23]. Par ailleurs, dans cette même étude, il a été suggéré que la
tibolone, sur une durée moyenne de suivi de 3,4 ans, augmenterait le
risque de survenue du cancer de l’endomètre.
Cancer de l’ovaire
Quelques données suggèrent que le THM pourrait être associé à une augmentation
du risque de cancer de l’ovaire [4], mais ceci nécessiterait
d’être confirmé par d’autres études.
Risque thrombo-embolique veineux
Le THM augmente le risque thrombo-embolique veineux (thrombose
veineuse, embolie pulmonaire), surtout la première année de traitement,
ce qui nécessite de respecter scrupuleusement les contre-indications de
prescription. Ce risque augmente avec l’âge. Les antécédents familiaux
thrombo-emboliques veineux représentent un facteur de risque à
prendre en considération.
Le risque thrombo-embolique veineux lié au THM pourrait dépendre de
la voie d’administration des estrogènes et du type de progestatif d’après
l’étude cas-témoin française ESTHER [20 ; 21 ; 22]. L’étude suggère qu’il
n’y aurait pas d’augmentation du risque lorsque le THM est administré
par voie transdermique, excepté lorsque les estrogènes sont associés aux
dérivés norpregnanes. Ce résultat doit être confirmé par d’autres études.
Il ne permet en aucun cas de conclure que la voie transdermique réduirait
l'ensemble des autres risques induits par le THM, ni que ce traitement
peut être prescrit en cas de risque majoré de maladie thrombo-embolique
veineuse.
Risque cardiovasculaire
Les études randomisées HERS I et II (Heart and Estrogen/progestin
Replacement Study) [13 ; 14] avaient montré que le THM, administré
par voie orale, ne diminuait pas les risques cardiovasculaires chez les
femmes ayant une maladie coronaire.
Les données de WHI [1 ; 5 ; 8] confirment que le THM estroprogestatif
ne protège pas du risque d'accident coronaire et entraînerait même une
augmentation du risque d'infarctus du myocarde et d'accident vasculaire
cérébral au cours de la première année de traitement chez les femmes
sans antécédents cardiovasculaires. Cette augmentation du risque d'accident
ischémique a été observée chez des femmes de plus de 60 ans, trai-tées
par estrogènes conjugués équins et acétate de médroxyprogestérone.
De même, les résultats des analyses de l’autre étude WHI montrent que
le traitement par estrogènes seuls n’exerce pas d’effet protecteur sur la
survenue de maladies coronariennes, en particulier chez les femmes de
plus de 60 ans, et augmente le risque de survenue d’accident vasculaire
cérébral [15 ; 16].
Une méta-analyse regroupant 28 essais contrôlés randomisés complets,
soit 39 769 sujets, confirme l’augmentation du risque de survenue d’accident
vasculaire cérébral chez les utilisatrices de THM [24]. Le même
niveau de risque est retrouvé quelle que soit la nature du THM (estrogènes
seuls ou associations estroprogestatives). Cette étude précise que le
risque est significativement augmenté seulement pour les accidents vasculaires
cérébraux d’origine ischémique. Il faut noter que les résultats
sont très influencés par le poids de l’étude WHI.
Par ailleurs, l’essai LIFT, destiné à évaluer les effets de la tibolone 1,25 mg
dans la réduction des fractures vertébrales chez 4 538 femmes âgées de
60 à 85 ans, ménopausées et ostéoporotiques, a récemment été arrêté,
après une durée moyenne de suivi de 2,4 ans. Les résultats, encore non
publiés, ont en effet montré une augmentation du risque d’accident vasculaire
cérébral par rapport au placebo.
å Troubles cognitifs
Contrairement à ce qui était espéré, il n’y a pas aujourd’hui de données
mettant en évidence un effet protecteur du THM sur les troubles cognitifs.
Le THM pourrait même accroître le risque de démence (chez des
femmes de plus de 65 ans) [6].
Ce qui est établi en termes d’efficacité
- Troubles du climatère
L’efficacité du THM dans le traitement des troubles du climatère, notamment
sur les symptômes vasomoteurs, a été largement démontrée.
- Prévention de l’ostéoporose
Effet sur la densité osseuse :
La perte osseuse, qui est associée à un risque fracturaire, est rapide la première
année de ménopause. Le THM permet de prévenir cette perte
osseuse et l'effet est dose-dépendant. A l'arrêt du THM, la perte osseuse
reprend au rythme physiologique.
Effet sur les fractures :
Le THM est le seul traitement ayant démontré son efficacité dans la prévention
primaire des fractures ostéoporotiques dans la population géné-rale
(en l’absence de mesure de la densité minérale osseuse -DMO-). Le
bénéfice anti-fracturaire (en termes de risque relatif) est identique quel
que soit le risque fracturaire initial.
Dans l’étude WHI [2], le pourcentage de fractures observées au terme de
5 années de traitement est de 8,6 % chez les femmes ayant reçu un THM,
versus 11,1 % chez les femmes non traitées.
La durée pendant laquelle le risque fracturaire est réduit après l'arrêt du
traitement n’est pas connue mais il semble qu’elle ne soit pas supérieure
à quelques années.
Il n’est pas établi non plus qu’un THM administré en début de ménopause
prévienne les fractures à distance de l’arrêt du traitement.
Enfin, il n’y a pas ou peu de données d’efficacité sur la prévention des
fractures en cas de ménopause précoce, de DMO basse, ainsi que chez les
femmes ayant des antécédents de fractures vertébrales.
- Cancer colo-rectal
La WHI portant sur le traitement ECE + MPA [1] rapporte une diminu-tion
du risque de cancer colo-rectal ; cet éventuel effet protecteur du
THM sur la survenue d'un cancer colo-rectal n’est pas encore suffisamment
documenté, notamment sur la durée de cette protection
Quel est le rapport bénéfice/risque du THM en fonction
des indications ?
- Dans le traitement des troubles climatériques
Le rapport bénéfice/risque du THM est favorable lorsque les troubles du
climatère perçus par la patiente sont suffisamment gênants pour altérer
sa qualité de vie. Le traitement peut être instauré si la femme le souhaite,
à la dose minimale efficace, pour une durée la plus courte possible. En
effet, dans l’étude WHI, le suivi du groupe traité par estroprogestatif a été
arrêté prématurément au terme de 5 années de traitement et celui du
groupe traité par estrogènes seuls au bout de 6,8 ans, le rapport bénéfice/
risque ayant été jugé défavorable par rapport au groupe placebo.
- Dans le traitement de l’ostéoporose [25]
Dans la prévention du risque fracturaire, le rapport bénéfice/risque du
THM, quel que soit le produit envisagé, est défavorable sur la base des
données actuellement disponibles.
L’administration d’un THM pourra être envisagée chez la femme ménopausée
qui a un risque élevé de fractures :
- lorsque la patiente présente des troubles du climatère qu’elle perçoit
comme altérant sa qualité de vie (cf. ci-dessus) ;
- lorsque la patiente présente une intolérance à un autre traitement
indiqué dans la prévention de l’ostéoporose et après une évaluation
individuelle précise et soigneuse du rapport bénéfice/risque.
Chez les femmes ménopausées en bonne santé sans trouble du climatère
et sans facteur de risque d’ostéoporose, la prescription de THM n’est pas
recommandée.
En résumé…
Cette nouvelle analyse des données de risques reste en accord
avec les conclusions déjà formulées en mai 2004 dans le rap-port
de l’audition publique Anaes/Afssaps [11].
- Il existe un sur-risque de cancer du sein chez les femmes utilisant un
THM estroprogestatif. Ce sur-risque de cancer augmente avec la
durée du traitement. Aucune différence n'est démontrée en fonction
de la voie d'administration (orale, extra-digestive), ni en fonction du
schéma d'administration (séquentiel ou continu). Des données
(E3N) suggèrent que le sur-risque de cancer du sein lié au traitement
estroprogestatif pourrait varier en fonction du type de progestatif
mais ces données nécessitent d’être confirmées.
- Le THM, estroprogestatif ou par estrogènes seuls, n'exerce pas d'effet
protecteur sur la maladie coronarienne et vis-à-vis du risque cérébrovasculaire,
que les femmes aient ou non des antécédents cardio-ou
cérébro-vasculaires. Il existe une augmentation du risque coronarien
et cérébrovasculaire sous traitement estroprogestatif, sans que
l'on observe de variation notable en fonction de la durée de traite-ment.
Néanmoins, l’augmentation du risque coronarien a été
observée chez des femmes de plus de 60 ans traitées par l’association
estrogènes conjugués équins et acétate de médroxyprogestérone.
- Il existe une élévation du risque de maladie veineuse thromboembolique
sous THM estroprogestatif. Ce risque ne semble pas exister
avec les estrogènes administrés par voie transdermique mais ces
données nécessitent d’être confirmées.
Texte complet et références : http://afssaps.sante.fr/htm/10/ths/thm_mise_aupoint.pdf
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