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Cancer du sein et hormonothérapie substitutive
dans l'étude the Million Women Study

.(Lancet. 2003 Aug 9;362(9382):419-27)
Analyse par Henri ROZENBAUM
http://www.menopauseafem.com/medical/analyse2.php3?id=493


Dans le cadre du dépistage du cancer du sein organisé en Angleterre par le National Health Service (équivalent du Ministère de la Santé), toutes les femmes âgées de 50 à 64 ans sont invitées à subir une mammographie tous les trois ans. De 1996 à 2001, un questionnaire contenant entre autre des questions sur un éventuel traitement hormonal substitutif (THS) fut adressé en même temps que la lettre invitant à subir une mammographie. 1.084.110 femmes furent ainsi recrutées, dont la moitié avaient utilisé à un moment donné un THS. 9.364 cas de cancer du sein furent colligés sur une période moyenne de 2,6 années ainsi que 637 décès liés à ce cancer sur 4,1 années en moyenne.

Globalement, les femmes sous THS avaient une augmentation de risque de cancer du sein : RR = 1,66 (I.C. à 95 % : 1,58-1,75) et de mourrir de celui-ci : RR = 1,22 (I.C. à 95 % : 1-1,48). En revanche, ce risque disparaissait à l'arrêt du traitement : RR = 1,01 (I.C. à 95 % : 0,94-1,09) et 1,05 (I.C. à 95 % : 0,82-1,34) respectivement. Le risque relatif avec estrogènes seuls était à 1,30 (I.C. à 95 % : 1,21-1,40), à 2 (I.C. à 95 % : 1,88-2,12) avec estrogènes + progestatifs et à 1,45 (I.C. à 95 % : 1,25-1,68) avec la tibolone. L'augmentation du risque avec estrogènes + progestatifs était significative : p<0,0001, par rapport aux autres traitements.

Aucune différence ne fut observée en fonction :
---- du type d'estrogènes : conjugués équins ou estradiol,
---- de leur posologie,
---- et de la voie d'administration : RR 1,32 (I.C. à 95 % : 1,21-1,45) pour la voie orale, 1,24 (I.C. à 95 % : 1,11-1,39) pour la voie transdermique et 1,65 (1,26-2,16) pour les implants.
---- entre les trois progestatifs utilisés en Angleterre : MPA, norethindrone et norgestrel, ni entre traitement séquentiel et continu.

Une augmentation du risque de cancer du sein fut observée en fonction de la durée du traitement : RR = 1,21 (I.C. à 95 % : 1,07-1,37) pour moins de 5 années de traitement par estrogènes seuls, et de 1,34 (1,23-1,4) pour plus de 5 années ; RR = 1,7 (I.C. à 95 %: 1,56-1,85) pour moins de 5 années de THS estro-progestatifs et 2,21 (I.C. à 95%: 2,06-2,37 pour plus de 5 années ; RR = 1,32 (I.C. à 95 % : 1,04-1,69), pour une prise de tibolone inférieure à 5 années et 1,57 (I.C. à 95 % : 1,3-1,9) pour plus de 5 années.
Cette augmentation correspondrait à 5 (3-7) cancers supplémentaires pour 1.000 femmes en 5 années avec les estrogènes seuls, et 19 (15-23) avec estrogènes + progestatifs.

Au total, les auteurs estiment à 20.000 le nombre excédentaire de cancer du sein chez les anglaises sous THS lors des dix dernières années dont 15.000 pour les associations estrogènes + progestatifs. Le risque fut plus élevé chez les femmes minces : IMC<25kg/m2 que pour celles dont l'IMC est > à 25 kg/m2 : RR respectivement à 1,97 (I.C. à 95 % : 1,82-2,14) et 1,46 (I.C. à 95 % : 1,36-1,58, la différence étant hautement significative (p<0,0001), et ici encore plus marquée avec estrogènes + progestatifs qu'avec estrogènes seuls. L'augmentation du risque de cancer du sein a rapidement disparu à l'arrêt du traitement : RR : 1,01 (I.C. à 95 % : 0,94-1,09) pour l'ensemble des femmes ayant interrompu le THS. Ce risque, encore très discrètement augmenté la 1ère année après l'arrêt du THS : RR = 1,14 (1,01-1,28), p=0,03, disparut totalement par la suite, quelle qu'ait été la durée préalable du traitement. Le risque de décès disparut également après arrêt du THS : RR = 1,05 (I.C. à 95 %: 0,82-1,34). Commentaires Cette étude d'observation est, a priori, impressionnante par son ampleur : un peu plus d'un million de femmes, d'où son titre. Elle confirme, globalement, une légère augmentation du risque de cancer du sein sous THS. Elle apporte un certain nombre d'éléments nouveaux : - l'augmentation du risque avec estrogènes seuls est observée quelle que soit la nature, la voie d'administration et la posologie des estrogènes ; - l'augmentation du risque est observée avec les trois progestatifs utilisés en Angleterre, sans différence entre schéma séquentiel et continu ; - une augmentation du risque a été observée, pour la 1ère fois, avec la tibolone. Mais cette étude, malgré son ampleur, appelle de sérieuses réserves : il s'agit en effet d'une étude d'observation qui contrairement aux études d'intervention peut comporter des biais : - les données fournies par l'interrogatoire semblent n'avoir été recueillies qu'à l'inclusion et ne pas avoir été réactualisées pendant le suivi qui a parfois atteint 5 années ; - conséquence du fait précédent, la fréquence des changements éventuels de traitement n'a peut être pas été évaluée avec toute la rigueur souhaitable ; - le risque spontané de cancer du sein est apparu plus faible chez les femmes ménopausées que chez celle encore réglées, ce qui est contraire à toutes les données de l'épidémiologie ; - conséquence de ce phénomène, si le risque de cancer a été sous-évalué chez les femmes non traitées, celui observé sous THS est peut être par contre-coup surévalué ; rappelons que le risque global observé ici : 1,66 est supérieur à celui de l'étude WHI (1) ou à celui de la méta-analyse du Lancet (2) : 1,3 dans ces deux publication ; - la même remarque s'applique aux associations estro-progestatives : RR = 2 contre 1,3 lors de l'étude d'intervention WHI ; - les auteurs affirment que si leur analyse avait inclus les femmes ayant d'emblée un cancer du sein (3 % parmi les femmes sous THS au moment du recrutement), l'analyse de mortalité aurait montré un risque réduit. Ceci ne les empêche pas, lors de la discussion, d'affirmer que les études ayant montré une réduction du risque de mortalité par cancer du sein sous THS ont comporté un biais: l'impossibilité de comptabiliser les cancers au début de leur étude. Comprenne qui pourra ! - quant à la tibolone, qui augmenterait le risque de cancer du sein de façon identique aux estrogènes, il faudra attendre les résultats d'études randomisées pour se prononcer réellement. Le même risque de surestimation existe ici et, bien que les auteurs n'aient pas observé de différences en ce qui concerne les facteurs de risque de cancer du sein chez les femmes sous tibolone, un biais de prescription ne peut pas être totalement exclu. Rappelons que ce produit inclut moins de mastodynies que le THS et n'accentue pas la densité mammaire (3). - il faut également signaler une énorme coquille dans la fig. 4 où il est écrit éthinyl-oestradiol au lieu d'estradiol: lorsque l'on rédige un article de cette importance qui risque d'avoir l'effet d'une bombe auprès des médias, laisser passer une telle erreur laisse rêveur ; - enfin, l'éditorial qui accompagne cet article est particulièrement virulent à l'égard du THS ! Il est rédigé par trois généralistes totalement inconnus, deux hollandais et un canadien. Il existe dans le monde, et particulièrement en Angleterre, des spécialistes hautement qualifés dans ce domaine. Pourquoi être allé chercher ce qui ressemble fort à des spadassins agissant en service commandé ? Que retenir en définitive de ce travail ? . Si les estrogènes seuls augmentent légèrement le risque de cancer du sein, et nous ne le saurons qu'à la fin de l'étude WHI qui se poursuit, rappelons le, chez les femmes traitées par estrogènes seuls, il n'est alors pas étonnant de constater un effet comparable quels que soient la molécule ou son mode d'administration, l'effet sur les cellules mammaires semblant identique, à l'exception de quelques travaux préliminaires effectués avec l'E2 pulsé. . En revanche, en ce qui concerne les progestatifs, la situation est plus compliquée dans la mesure où un certain nombre de travaux de laboratoire avaient mis en évidence des effets différents, selon les molécules notamment sur des cultures cellulaires (4). Mais faute d'étude épidémiologique effectuée avec la progestérone micronisée, la dydrogestérone ou les norprégnanes, on ne peut préjuger d'une éventuelle différence, même si celle-ci n'est pas exclue. . Quant à l'absence de différence entre schémas séquentiels et continus, les études précédemment publiées sur ce sujet étaient contradictoires, certains auteurs (5-6-7-8) ayant trouvé un risque plus élevé avec les schémas continus, d'autres non (9). . La disparition rapide de l'augmentation du risque de cancer du sein à l'arrêt du THS, constatée dès la fin de la 1ère année sans traitement constitue, à mon avis, l'élément essentiel apporté par cette étude. Même les femmes préalablement traitées pendant plus de 10 années voyaient leur risque de cancer du sein disparaître rapidement à l'arrêt du traitement. Ces faits plaident fortement en faveur d'un effet promoteur et non initiateur du THS vis-à-vis du cancer du sein. Ils confirment en tous cas la méta-analyse du Lancet (2), qui avait trouvé une disparition de l'augmentation du risque de cancer du sein après 5 années d'arrêt de traitement, mais sans pouvoir préciser ce qui se passe 1 à 5 années après l'arrêt. BIBLIOGRAPHIE 1. COLDITZ G.A., ROSNER B. FOR THE NURSES'HEALTH STUDY RESEARCH GROUP. Use of estrogen plus progestin is associated with greater increase in breast cancer risk than estrogen alone. Am J. Epidemiol., 1998 ; 147 (suppl.) : 64 S. 2. COLLABORATIVE GROUP ON HORMONAL FACTORS IN BREAST CANCER. Breast cancer and hormone replacement therapy : collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52 705 women with breast cancer and 108 411 women without breast cancer. Lancet, 1997 ; 350 : 1047-1059. 3. LUNDSTRÖM E., CHRISTOW A., KERSEMAEKERS W. ET COLL. Effects of tibolone and continuous combined hormone replacement therapy on mammographic breast density Am. J. Obstet. Gynecol., 2002 ; 186 : 717-22. 4. ROZENBAUM H. Les progestatifs : effets sur le sein in H. Rozenbaum, Les Progestatifs, 1 vol., Eska édit., Paris 2001, pp. 81-114
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