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Quelle place pour les anticholinestérases
dans la maladie d'Alzheimer ?

Pr J.L Monstatruc - 10/2005
Service de Pharmacologie de la Faculté de Médecine de Toulouse.
www.pharmacovigilance-toulouse.com.fr/

Voir également La maladie d'Alzheimer (Diagnostic, bilan, etc..)

Les anticholinestérases (Donezepil - Aricept °, rivastigmine - Exelon °, galantamine - Reminyl °) ont reçu une AMM pour leur prescription dans la maladie d'Alzheimer et sont largement recommandés dans cette maladie par les " sociétés savantes "

Une revue systématique récente (B.M.J. 2005, 331, 321-7) remet en cause ces recommandations.
Les auteurs ont revu les 22 essais publiés comparatifs versus placebo conernant ces trois médicaments. Globalement l'amélioration observée reste plus que modeste viriant de 1,5 à 3,9 sur une échelle compreant 70 points (c'est à dire moins que le chiffre 4 exigé parla FDA).

Bien plus, ces études souffrent de défauts méthologiques majeurs : calcul en per protocole c'est à dire en incluant que les malades ayant terminé l'étude (ce qui élimine par exemple les patients perdus de vue pour inéfficacité ou les patients ayant subis des effets secondaires responsables d'abandon du médicament), données incomplètes, plans d'études différent, duréees de certaines études non fixées au préalable, présentations groupées de plusieurs doses...

Dans toutes ces essais les effets indésirables nombreux (nausées, vomissements diarrhées, pertes de poids) sont largement avérés plus fréquents que sous placebo ce qui a pu influencer le double insu des essais.

Les auteurs concluent que " en raison de ces lacunes méthodologiques et du peu d'efficacité clinique, on doit s'interroger sur les recommandations de prescription des anticholinestérases dans la amadie d'Alzheimer".
Ces conclusions rejoignent celle de la Révue Prescrire (2003;23, 5354) :
" les effets des anticholinestérases restent modestes. 10% environ des patients en tire un bénéfice clinique qui reste de courte durée". [Lire]
Elle rappelle ausi que les bases pharmacologiques d'utilisation des anticholinestérases restent discutables. En effet, en raison de la distribution ubiquitaire du système parasympatique, on ne disposera jamais de grands médicaments (lytiques ou mimétiques) du système cholinergique car leur bénéfice attendu sera obligatoirement contrecompensé par de multiples effets latéraux fâcheux, résultats de leurs actions sur lensemble des récepteurs parasympatiques péréphériques et centraux (Prescrire 1996, 16, 336-7)
Selon l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps).
le Reminyl (galantamine), un médicament autorisé dans la maladie d'Alzheimer en France depuis octobre 2000, n'aurait pas d'effet supérieur à celui d'un placebo pour empêcher l'évolution vers la démence en cas de troubles «cognitifs» modérés, et de surcroît le taux de décès avec ce médicament serait trois fois plus élevé qu'avec un placebo. [Lire]
Evaluation des anticholinestérasiques dans la maladie d'Alzheimer par Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment
Selon un rapport émanant du Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment, les bénéfices à long terme des anticholinestérasiques (donézépil- Aricept®, galantamine-Reminyl®, rivastigmine-Exelon®) dans la maladie d’Alzheimer restent à démontrer (1).

Ces conclusions s’appuient sur un examen de l’ensemble des données publiées, suivi d’une sélection des essais contrôlés randomisés d’au moins 12 semaines réalisés chez des patients ayant un diagnostic de maladie d’Alzheimer de forme légère à modérément sévère. Tout au plus, peut-on observer un bénéfice fonctionnel modeste à court terme et une impression clinique globale de changement évaluée par un clinicien et l'entourage. Il n’y a pas d’avantage clair à choisir un anticholinestérasique plutôt qu’un autre, les études à ce sujet présentant des limites méthodologiques.

Entre 8 et 25% des patients n’ont pas continué leur traitement; comparativement au placebo, l’interruption du traitement du fait d’effets indésirables étant plus élevée avec la galantamine ou la rivastigmine. Cependant il n’y a pas eu plus de décès ni d’hospitalisations attribuables aux anticholinestérasiques.

Comparativement à un placebo, le donézépil n’a pas amélioré la qualité de vie des patients ni diminué leur placement en institution, on ne peut toutefois affirmer qu’il s’agit d’un effet de classe, faute d’éléments. Au total des conclusions peu encourageantes en tous points concordantes avec celles d’une étude publiée dans le BMJ (2).

(1) CCOHTA. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer disease : A systematic review of randomized controlled trials. Technology report, Septembre 2005, N°58
(2) Kaduszkiewicz H. et al. Cholinesterase inhibitors for patients with Alzheimer's disease: systematic review of randomised clinical trials. BMJ, Août 2005, 331: 321 - 327
Résultats à long terme du donépézil en cas d’Alzheimer
AD2000 Collaborative Group. Long-term donepezil treatment in 565 patients with Alzheimer’s disease (AD2000): randomised double-blind trial. Lancet 2004;363:2105-15.
Les auteurs concluent qu’un traitement par donépézil n’est pas d’un bon rapport coût/efficacité et n’offre pas de bénéfice clinique pertinent.
Pour le traitement de la maladie d’Alzheimer, des traitements plus efficaces que les inhibiteurs de la cholinestérase sont nécessaires.
Conclusion

Il apparait donc que la prescription des anticholinestérases n'est pas justifiée et que le remboursement de médicaments ayant un service médical rendu (SMR) aussi insuffisant devrait être remis en cause.


Anticholinestérasiques
le généraliste peut-il dire non ? (Dr Philippe Nicot)


[Lire]
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