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Activité anti-cancéreuse de la metformine
Nouvelles perspectives pour une vieille molécule.

[Lien]/ orbi.ulg.ac.be

En résumé..
La problématique du cancer devient de plus en plus préoccupante dans la population atteinte d’un diabète de type 2. En effet, celle-ci présente une incidence de cancer nettement accrue, un moins bon pronostic et une augmentation de la mortalité. La metformine, antidiabétique oral efficace peu onéreux qui occupe déjà une position privilégiée dans le traitement du diabète de type 2, paraît bien être associée à une réduction de l’incidence de cancer et une diminution de la mortalité qui l’accompagne. Les mécanismes sous-jacents sont complexes, mais de mieux en mieux connus, et intéressent au plus haut point les oncologues. Des études sont actuellement en cours, notamment en complément d’une chimiothérapie dans le cancer du sein. Si ces résultats sont positifs, il ne fait guère de doute que cette vieille molécule qu’est la metformine se verra offrir une seconde jeunesse avec de nouvelles perspectives inattendues à l’horizon.

METHODES

Les données utilisées pour cette revue ont été identifiées par une recherche dans Medline des articles publiés en anglais ou en français entre 2000 et 2010, avec comme motsclé « metformin » et « cancer » ainsi que « diabetes » et « cancer ». Les listes bibliographiques des articles originaux et des articles de revue ont été scrutées de façon à identifier d’éventuels articles supplémentaires. Nous avons analysé séparément les effets de la metformine, comparé à un traitement sans metformine (généralement un sulfamide), sur l’incidence du cancer, d’une part, et sur la mortalité par cancer, d’autre part.

RESULTATS


Depuis les données rapportées dans le numéro de septembre de Diabetologia 2009, ayant rassemblé 4 articles plus un éditorial consacrés au risque de cancer en relation avec le type de traitement antidiabétique,11 des observations de plus en plus nombreuses ont été rapportées dans la littérature concernant l’impact de la metformine sur la réduction de l’incidence du cancer

  1. Etudes observationnelles

    Une étude rétrospective britannique a comparé la survenue d’une tumeur solide en fonction de différents traitements antidiabétiques (antidiabétiques oraux, insuline humaine ou analogues de l’insuline) dans une cohorte de 62.809 patients diabétiques de type 2 suivie pendant 4 à 5 ans.12 Le groupe metformine a présenté le plus faible risque de cancer par rapport aux groupes traités par sulfonylurées ou insuline. Si l’on donne la valeur de référence 1 pour le groupe metformine, le hasard ratio (HR) est de 1,08 (intervalle de confiance à 95 % ou IC 95 % : 0,96-1,21) dans le groupe metformine plus sulfonylurée, 1,36 (IC 95 % : 1.19- 1.54) dans le groupe traité par sulfamides en monothérapie et 1,42 (IC 95 % : 1,27-1,60) dans les groupes recevant différents types de schémas d’insulinothérapie. De plus, l’ajout de la metformine à l’insulinothérapie permet de réduire significativement la progression vers le cancer (HR : 0,54 ; IC 95% : 0,43-0,66). Dans cette étude, l’effet positif de la metformine était objectivé pour le cancer du colon et le cancer du pancréas, mais non encore vérifié pour le cancer du sein ou de la prostate.

    Dans une autre étude britannique observationnelle portant sur 2 groupes de 4.085 sujets avec un diabète de type 2 suivis pendant 10 ans, le groupe traité par metformine avait une incidence de 7,3 % de cancers diagnostiqués, contre 11,6% dans le groupe comparatif non traité par metformine.22 Le temps moyen d’apparition de cancer était de 3,6 ans pour les utilisateurs de metformine et de 2,5 ans chez les patients servant de comparaison. Ces valeurs sont confirmées après ajustement pour l’âge, le sexe, l’indice de masse corporelle, l’hémoglobine glyquée, la consommation de tabac et l’utilisation d’autres thérapeutiques, autant de paramètres susceptibles d’influencer l’incidence de cancer dans ces populations.

    La chronologie des événements est également intéressante à analyser. Au-delà de deux ans de suivi, un effet protecteur apparaît, proportionnel à la dose de metformine prescrite, et cet effet s’accentue avec la durée du traitement. Globalement, le groupe traité par metformine avait une incidence ajustée de cancer 37 % plus faible que le groupe non traité par metformine.22

  2. Etudes cas-témoins

    Un groupe de chercheurs britanniques a utilisé la même base de données que celle analysée dans l’étude précédente afin de constituer un groupe de 11.876 patients diabétiques, répartis en deux sous-groupes : l’un recevant de la metformine et l’autre non (groupe témoin).23 Dans le groupe metformine, l’incidence de cancer était de 36,4% tandis que dans le groupe témoin, elle atteignait 39,7%. Cette différence est à la limite de la signification statistique. L’odds ratio (OR) non ajusté était de 0,86 (IC 95 % = 0,73-1,02) en faveur de la metformine chez les patients recevant ce traitement durant l’année précédente. Cependant, l’OR descend à 0,79 (IC 95% 0,67-0,93) si tout traitement par metformine est pris en compte durant les 8 années qui précèdent, avec une diminution devenant statistiquement significative. Il est intéressant de noter qu’une relation entre la dose journalière de metformine et la réponse observée existait également dans cette étude.

    Dans une étude cas-contrôles italienne, d’une durée de 6,5 années, comparant 195 cas de cancer contre 195 cas-témoins, un modèle multivarié a montré que l’exposition à la metformine pendant plus de 36 mois était associée à une réduction marquée et hautement significative du risque de cancer (OR = 0,28 ; p < 0,001).24 Inversement, un traitement par glibenclamide pendant au moins 36 mois était associé à un risque accru de cancer (OR = 2,62 ; IC 95 %= 1,26-5,42; p = 0,009). En ce qui concerne la metformine, l’effet protecteur est déjà significatif après 12 mois de traitement.

    Les effets de la metformine ont également été analysés sur un type de cancer spécifique plutôt que sur le risque de cancer en général : le cancer du pancréas,25 l’hépatocarcinome26-29, le cancer de la prostate30 et le cancer du sein.31 Dans les quatre cas de figure, il existait également une réduction de l’incidence de cancer dans la population traitée par metformine par comparaison à la population ne recevant pas de metformine, traitée par sulfamides (ou éventuellement par insuline).

    Ainsi, dans une étude cas-contrôles portant sur 1.836 sujets, dont 368 diabétiques, les patients traités par metformine avaient un risque de cancer du pancréas significativement plus bas que le groupe n’ayant pas reçu de metformine (OR = 0,38 ; p = 0,001) et ce, après ajustement pour différents paramètres confondants.25
    Au contraire, le risque était accru chez les patients traités par insuline ou par sulfamides. Cette différence a persisté lorsqu’on a restreint l’analyse aux patients ayant un diabète depuis plus de deux ans ou n’ayant jamais reçu d’insuline.
    Plusieurs études,26 dont trois successives du même groupe,27-29 ont démontré que la présence d’un diabète de type 2 augmente significativement le risque de développer un hépatocarcinome et qu’un traitement par metformine réduit significativement ce risque alors qu’un traitement par sulfamides ou par insuline l’accroît nettement (Tableau 1).

    Le diabète est associé à un risque accru d’hépatocarcinome, d’autant plus que la durée de l’hyperglycémie est longue. En ce qui concerne l’influence possible du traitement antidiabétique, un première étude cas-témoins a rapporté un OR ajusté de 0,3 (IC 95 % 0,2-0,6) pour les biguanides (metformine), comparé à 0,3 (IC 95 % = 0,1-0,7) pour les thiazolidinediones, 7,1 (IC 95 % = 2,9-16,9) pour les sulfamides, 1,9 (IC 95 % = 0,8-4,6) pour l’insuline et 7,8 (IC 95 % = 1,5- 40,0) pour le régime seul.26

    Dans une autre étude cas-témoins portant sur plus de 1.500 sujets, comparant l’association entre le diabète de type 2 et l’hépatocarcinome, il a été mis en évidence une réduction du risque de ce type de cancer dans le groupe traité par metformine (OR = 0,33 ; IC 95 % : 0,1-0,7), contrastant avec une augmentation du risque dans le groupe traité par insuline ou par sulfamides (OR = 2,99; IC 95 % : 1,34-6,65), par comparaison à un groupe de sujets contrôles ou de sujets cirrhotiques.27 Ces données ont été confirmées dans deux travaux ultérieurs du même groupe, l’un insistant sur le rôle particulièrement délétère d’un mauvais contrôlé glycémique28, l’autre se focalisant davantage sur le rôle protecteur de la metformine en analysant une base de données un peu plus large. 29

    Dans une étude cas-témoins concernant des hommes âgés de 35 à 74 ans, l’utilisation de la metformine a été trouvée plus fréquemment chez les sujets témoins que chez les sujets atteints d’un cancer de la prostate (4,7 versus 2,8 %, p = 0,04).30 Ceci correspond à une diminution de 44 % du risque relatif. Cette diminution était observée dans la population caucasienne (largement majoritaire dans ce travail), mais pas chez les hommes afroaméricains, pour une raison qui n’apparaît pas clairement.

    En utilisant le registre anglais de recherche clinique de médecine générale, une étude cas-témoins a été conduite chez 22.621 femmes diabétiques de type 2 de façon à évaluer l’effet des divers antidiabétiques oraux sur le risque de développer un cancer du sein.31 Au total, 305 cas de cancer du sein ont été identifiés. Il apparaît qu’une utilisation prolongée de metformine (> 5 années) est associée à une nette diminution du risque, avec un OR ajusté de 0,44 (IC 95 % : 0,24-0,82) par rapport aux femmes non traitées par le biguanide.
  3. Etudes contrôlées randomisées

    Dans l’étude de référence dans le domaine du diabète de type 2 qu’est l’ UKPDS (« United Kingdom Prospective Diabetes Study »), il n’y a pas, à notre connaissance, de données publiées concernant la mortalité ou l’incidence de cancer en fonction du traitement anti-diabétique utilisé (l’essai s’est intéressé prioritairement aux complications microangiopathiques et à la mortalité cardio-vasculaire), mais, de toute façon, le groupe metformine était relativement restreint dans cet essai.16

    Une analyse post-hoc de la problématique des cancers de deux autres grandes études, l’étude ADOPT (« A Diabetes Outcome Progression Trial ») et l’étude RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes and Regulation of Glycaemia in DIABETES ») a été publiée tout récemment, vu la polémique ambiante.32 Dans l’étude ADOPT comparant trois types de monothérapie orale chez des nouveaux patients diabétiques de type 2 suivis pendant 4-5 années, le nombre de cancers a été de 50 (3,4 %) dans le groupe metformine, 55 (3,8 %) dans le groupe rosiglitazone et 55 (3,8 %) dans le groupe glibenclamide. Après ajustement pour la durée d’exposition au traitement, le HR de cancer dans le groupe metformine a été calculé à 0,78 (IC 95 % = 0,53-1,14) versus le groupe glibenclamide et à 0,92 (IC 95 % = 0,63-1,35) versus le groupe rosiglitazone.

    Dans l’étude RECORD évaluant différents types de bithérapie, la combinaison sulfamide-metformine a été associée à davantage de cancers que l’association sulfamide-rosiglitazone (HR : 1,22 ; IC 95 % = 0,86-1,74) ou que l’association metformine-rosiglitazone (HR : 1,33 ; IC 95 % = 0,94- 1,88). Dans cette étude, il n’y a pas eu de comparaison directe entre metformine et sulfamide. Quoi qu’il en soit, les auteurs concluent que la metformine n’offre pas de protection contre le cancer supérieure à celle apportée par la rosiglitazone, mais que les résultats ne permettent pas de réfuter une possible protection de la metformine par comparaison au sulfamide.
Effets sur la mortalité liée au cancer

Il avait été rapporté, dès 2002, dans une cohorte de 12.272 patients diabétiques de type 2 suivis pendant 5,1 années, que la mortalité totale des personnes traitées par metformine était moins élevée que celle des individus traités par sulfamides, avec un OR ajusté de 0,60 (IC 95 % = 0,49-0,74).33 Cette diminution était proche de celle observée pour la mortalité d’origine cardio-vasculaire (OR ajusté = 0,64 ; IC 95 % = 0,49-0,84).
Dans cette étude, il n’était cependant pas fait spécifiquement mention des décès par cancer. Depuis lors, plusieurs travaux se sont intéressés à l’effet des différents antidiabétiques oraux, en particulier de la metformine, sur la mortalité liée au cancer


Une première étude de cohorte italienne, observationnelle et rétrospective, a comporté 3.002 patients diabétiques de type 2 consécutifs chez lesquels 87 cas de cancers ont été diagnostiqués lors d’un suivi de 4,3 années en moyenne. Elle a montré que les médicaments insulinosécrétagogues (essentiellement les sulfonylurées) étaient associés à une augmentation de la mortalité par cancer (HR = 2,25 ; IC 95 % = 1,10-4,78 ; p=0,034), après ajustement pour l’âge, le sexe et un score de maladie chronique, de façon assez comparable à ce qui est observé avec l’insuline.34 Par contre, les médicaments insulinosensibilisateurs (principalement la metformine) n’étaient pas associés à pareille augmentation du risque (OR = 0,77 ; IC 95 % = 0,28-2,15 ; NS) en comparaison aux patients diabétiques de type 2 non traités par un médicament hypoglycémiant.

L’étude ZODIAC, une cohorte prospective réalisée aux Pays-Bas portant sur 1.353 patients diabétiques de type 2, a étudié plus spécifiquement la mortalité liée au cancer.35 Après un suivi moyen de 9,6 années, le HR ajusté était de 0,43 dans le groupe traité par metformine par rapport au groupe ne recevant la metformine ; cette étude a montré une relation dose-effet avec un HR de 0,58 pour tout incrément de 1 g de metformine par jour. Cette protection apportée par la metformine permet aux patients diabétiques traités par ce médicament d’avoir une mortalité liée au cancer comparable à celle de la population générale, contrairement aux patients diabétiques ne recevant pas ce traitement qui ont un taux de mortalité par cancer nettement accru.

Dans l’étude britannique déjà citée,22 la proportion des patients diabétiques de type 2 qui sont décédés d’un cancer a été environ deux fois moindre dans le groupe traité par metformine (3,0 %) que dans le groupe comparateur (6,1 %). Cette différence se retrouve en ce qui concerne la mortalité totale (14,9 % versus 34,8 %, respectivement). La durée médiane de survie a été de 3,6 années dans le groupe metformine et de 2,6 années dans le groupe comparateur.

Enfin, dans une cohorte canadienne portant sur une population de 10.309 sujets diabétiques de type 2, après un suivi moyen de 5 ans, la mortalité liée au cancer dans le groupe metformine était de 3,5 %, dans le groupe sulfonylurées de 4,9 %, et dans le groupe insuline de 5,8 %.36 Après ajustement multivarié, la cohorte traitée par sulfamides présentait une mortalité excessive due au cancer par rapport à celle traitée par metformine avec un HR ajusté de 1,3 (IC 95 % = 1,1-1,6 ; P = 0,012). Le traitement par insuline était associé à un HR encore plus élevé de 1,9 (IC 95 % = 1,5-2,4; P < 0,0001). Ces données ont été confirmées par une nouvelle analyse sur la même cohorte.37 Après un suivi moyen de 5,4 années, 407 cas de cancer ont été identifiés. Après ajustement pour l’âge, le sexe et un score de maladie chronique, le HR de mortalité par cancer dans le groupe metformine était de 0,80 (IC 95 % = 0,65-0,98) par comparaison aux patients traités par sulfamides en monothérapie. Par ailleurs, dans cette cohorte, le passage à l’insuline augmentait le HR de décès par cancer, et ce d’autant plus que la quantité d’insuline délivrée par année était élevée.

DISCUSSION

Toutes les données récemment publiées concordent en indiquant une réduction significative du risque de développer un cancer ou de décéder d’un cancer chez les patients diabétiques de type 2 traités depuis plusieurs années par metformine par rapport à ceux non traités par metformine (en général traités par un sulfamide).

Ceci a été démontré pour tous les types de cancer pris globalement, mais aussi pour certains types de cancer comme le cancer du pancréas, l’hépatocarcinome, le cancer de la prostate et le cancer du sein. Les résultats paraissent consistants qu’ils aient été obtenus dans des études observationnelles, dans des études cas-témoins ou encore dans les essais cliniques randomisés analysés de ce point de vue. Même si les études observationnelles et les études cas-témoins ne sont pas exemptes de biais, cette congruence de résultats positifs est plutôt rassurante et plaide pour le bien-fondé de ce nouveau concept selon lequel la metformine pourrait éviter ou ralentir la survenue d’un cancer.20,21

Par ailleurs, dans certaines études, une relation entre la dose de metformine et l’importance de la protection observée22,23 ou encore entre la durée du traitement préalable par meformine et le taux de protection22,23 a été rapportée, ce qui, bien évidemment renforce l’argumentation en faveur d’un effet protecteur du biguanide.

Les glitazones pourraient également exercer une protection contre la progression vers un cancer, mais les données disponibles sont beaucoup moins nombreuses à ce jour.32,38 Les données les plus défavorables ont été observées dans les groupes de patients traités par les insulinosécrétagogues (sulfonylurées) et par insuline exogène. Les différences persistent après ajustement pour les facteurs confondants, tenant compte des caractéristiques différentes (âge, poids corporel, durée du diabète, …) des populations recevant ces divers traitements. En ce qui concerne les sulfamides, tous ne semblent pas assimilables de ce point de vue et le risque paraît surtout marqué pour le glibenclamide et serait moindre pour le gliclazide.39 En ce qui concerne l’insuline exogène, le risque paraît lié à la dose journalière utilisée (y compris avec l’insuline glargine),11,18 qui, est par ailleurs, un marqueur de l’insulinorésistance.5

Au vu de ces résultats épidémiologiques remarquables, de nombreuses recherches expérimentales ont été initiées au cours des deux dernières années pour démembrer les mécanismes moléculaires susceptibles d’expliquer l’effet protecteur de la metformine contre la progression vers un cancer, en comparaison à d’autres médicaments hypoglycémiants.19 L’analyse détaillée de ces travaux sort du cadre de ce travail d’autant plus que les mécanismes sont multiples, complexes et encore imparfaitement connus.5,40 Le mécanisme qui vient le premier à l’esprit du clinicien est l’effet insulinosensibilisateur de la metformine qui permet d’améliorer le contrôle glycémique ou d’obtenir la même qualité d’équilibration avec des taux circulants plus bas d’insuline (que celle-ci soit d’origine endogène ou exogène).13-15 Comme l’utilisation de fortes doses d’insuline a été montrée être un facteur de risque dans les études épidémiologiques,11,18 et comme l’insuline est connue comme étant un facteur de croissance (en partie via l’activation des récepteurs à l’IGF (« Insulin-Growth Factor »),41 on peut trouver dans cette hypothèse, à tout le moins, une base rationnelle simple pour expliquer l’effet protecteur observé.5

Un argument supplémentaire pourrait être la diminution de l’incidence de cancers rapportée avec une autre classe d’antidiabétiques oraux, encore plus spécifiquement insulinosensibilisateurs, les glitazones.32,38 Sur le plan moléculaire, cependant, les mécanismes impliqués apparaissent bien plus complexes.

L’effet anti-tumoral de la metformine semble être médié par sa capacité à majorer le signal cellulaire de l’AMPK (« AMP-activated protein kinase »).42 La metformine active la voie de l’AMPK en inhibant la respiration mitochondriale et en augmentant le substrat pour la voie de l’AMPK, à savoir le 5’-AMP. Pour rappel, cette voie de l’AMPK régule la balance énergétique cellulaire en restaurant les taux intra-cellulaires en ATP et en réduisant sa consommation en ADP. Ceci revient à diminuer le potentiel énergétique cellulaire et donc à compromettre ses potentialités de croissance et de développement. En effet, l’activation de la voie de l’AMPK inhibe une voie cellulaire complexe appelée mTOR (pour « mammalian Target Of Rapamycine »), impliquée dans la synthèse protéique et la croissance cellulaire. Cependant, l’activation de la voie mTOR par la metformine pourrait aussi se faire indépendamment de l’activation de l’AMPK , comme montré récemment.43 Un autre mécanisme qui pourrait être impliqué serait une inhibition de l’aromatase par la metformine.44 Cet effet serait assez logiquement plus marqué sur les cancers hormono-dépendants ; en effet, l’aromatase est l’enzyme du tissu adipeux convertissant les androgènes circulants d’origine surrénalienne en oestrogènes et elle représente une cible thérapeutique bien connue dans le traitement du cancer du sein.

Les données épidémiologiques obtenues dans la population diabétique de type 2 et les progrès réalisés dans la connaissance des effets moléculaires de la metformine ont conduit les oncologues à s’intéresser de plus près à cette molécule.20,21,45 L’intérêt se focalise actuellement dans le traitement du cancer du sein. Il a été montré que les femmes diabétiques de type 2 ayant un cancer du sein traité par chimiothérapie néoadjuvante ont un meilleur taux de réponse complète lorsqu’elle sont traitées par ailleurs par de la metformine (24 %) que lorsqu’elles reçoivent un autre traitement antidiabétique oral que la metformine.46
L’utilisation de la metformine était un facteur prédictif indépendant de réponse complète (OR = 2,95 ; P = 0,04), après ajustement pour divers facteurs confondants. Ces résultats et d’autres ont été considérés comme suffisamment prometteurs pour initier plusieurs grands essais avec la metformine dans le traitement du cancer du sein.40,47 Si les résultats s’avéraient positifs, il en fait aucun doute qu’il s’agirait là d’un atout inespéré dans la lutte contre le cancer du sein qui touchent de nombreuses femmes, diabétiques ou non.

CONCLUSION

La problématique du cancer devient de plus en plus préoccupante dans la population atteinte d’un diabète de type 2. En effet, celle-ci présente une incidence de cancer nettement accrue, un moins bon pronostic et une augmentation de la mortalité. La metformine, antidiabétique oral efficace peu onéreux qui occupe déjà une position privilégiée dans le traitement du diabète de type 2, paraît bien être associée à une réduction de l’incidence de cancer et une diminution de la mortalité qui l’accompagne. Les mécanismes sous-jacents sont complexes, mais de mieux en mieux connus, et intéressent au plus haut point les oncologues. Des études sont actuellement en cours, notamment en complément d’une chimiothérapie dans le cancer du sein. Si ces résultats sont positifs, il ne fait guère de doute que cette vieille molécule qu’est la metformine se verra offrir une seconde jeunesse avec de nouvelles perspectives inattendues à l’horizon.

IMPLICATIONS PRATIQUES
  1. Le patient diabétique de type 2 est exposé à un risque accru de cancer et ce risque augmentera d’autant plus que les stratégies seront mises en place pour prévenir une mortalité prématurée par maladies cardio-vasculaires.
  2. Les raisons d’un risque accru de cancer sont sans doute multiples, notamment la présence simultanée d’une obésité, d’une insulinorésistance avec hyperinsulinisme compensateur et d’une hyperglycémie chronique.
  3. Tous les traitements pharmacologiques ne paraissant pas avoir la même influence sur ce risque lié au cancer : certains semblent le diminuer (glitazones et surtout metformine), d’autres paraissent l’augmenter (sulfamides, insuline à hautes doses).
  4. Au vu des résultats positifs concordants des études observationelles disponibles avec la metformine, cette molécule offre un avantage supplémentaire inattendu, qui doit faire conforter sa première place dans l’arsenal thérapeutique du diabète de type 2, a fortiori chez les patients à risque de cancer.
  5. Des études sont actuellement en cours évaluant l’efficacité de la metformine comme adjuvant dans le traitement du cancer du sein, ce qui ouvre de nouvelles perspectives, tout aussi remarquables qu’inattendues, pour cette vieille molécule.
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