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L'EPILEPSIE
CONDUITE PRATIQUE D'UN TRAITEMENT ANTI-EPILEPTIQUE

Docteur Bénédicte CADOU-FEUILLOLEY Neurologue. Conférence FMC de Grasse
Dr Frédéric Rouquier

Voir également : Epilepsie ( SOCIETE de MEDECINE de la SARTHE)
Voir également : Epilepsie: Les absences juvéniles
Voir également : Bureau français de l'Epilepsie (Données pratiques/assurance/conduite/profession, etc..)

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Plan: A)-Anti-épileptiques majeurs.
         B)-Anti-épileptiques d'appoint
         C)-Nouveaux médicaments
         D)-Médicaments non encore commercialisés
         E)-Mise en route du traitement
         F)-Surveillance du traitement
         G)-Evolution sous traitement
         H)-Arrêt du traitement
         I)-Traitement chirurgical
         J)-Vie quotidienne
         K)-Epilepsie et grossesse
          Conclusion

A) - ANTI-EPILEPTIQUES MAJEURS:

1) PHENO-BARBITAL: Il est actif dans toutes les formes d'épilepsie à l'exception des absence typiques. Ses avantages: - son efficacité (crises tonico-cloniques généralisées surtout), - sa demi-vie très lente et sa cinétique régulière qui permet une prescription en monodose, - son faible coût. Ses inconvénients: -son delai d'action et sa lenteur d'élimination, - ses effets indésirables sur les fonctions cognitives, - ses effets indésirables rhumatologiques (algodystrophie, maladie de Dupuytren), - ses effets inducteurs enzymatiques très puissant modifiant profondément la pharmacocinétique des médicaments associés (phénytoine, valproate, carbamazépine, mais aussi anti-vitamine K, contraceptifs oraux), - le risque important de recrudescence des crises à l'arrêt du traitement. 2) PHENYTOINE (DIHYDAN. DILANTIN): La phénytoine est active dans toutes les formes d'épilepsie à l'exception des absences typiques. Ses avantages: - son large spectre d'activités anti-épileptiques (crises partielles et crises généralisées) - l'efficacité spectaculaire par voie intra-veineuse dans le traitement des états de mal convulsif, - les effets sédatifs peu marqués. Ses inconvénients: - une pharmacocinétique non linéaire et une marge thérapeutique étroite, d'où un ajustement clinique délicat, - des effets "cosmétologiques": hypertrophie gingivale, hirsutisme.. - de puissants effets inducteurs enzymatiques, - des effets à long terme sur la fonction cérébelleuse et sur les facultés cognitives. 3) CARBAMAZEPINE (TEGRETOL): La carbamazépine est active contre tous les types de crise à l'exception des absences typiques. Ses avantages: - I'efficacité dans les épilepsies partielles, - sa bonne tolérance clinique sur le plan cognitif en particulier, - des formes à libération prolongée permettant de limiter le nombre de prises à 1 ou 2. Ses inconvénients: - une sensation de malaise général avec lassitude, difficultés de concentration, fréquente en début de traitement, surtout lorsque celui-ci a été instauré trop vite, - une éruption érythémateuse survient dans 5 à 10 % des cas et impose l'arrêt du traitement, - un effet inducteur enzymatique net. 4) VALPROATE (DEPAKINE): Le valproate est actif sur tous les types de crise. Ses avantages: - une efficacité remarquable dans les épilepsies généralisées idiopathiques, - son efficacité dans les épilepsies-partielles comparables à la carbamazépine et à la phénytoine, - sa tolérance le plus souvent excellente avec une altération des fonctions cognitives nulle ou très minime, - une absence d'effet inducteur enzymatique, - des formes à libération prolongée autorisant une seule prise quotidienne. Ses inconvénients: - une prise de poids par effet orexygène, un tremblement d'attitude dose-dépendantet une alopécie inconstante et réversible, - des hépatopathies graves exceptionnelles dont le diagnostic précoce est possible (troubles digestifs, recrudescence des crises), - on a constaté récemment un taux élevé de polykystose ovarienne et d'hyperandrogénisme chez les femmes épileptiques traitées par le valproate avant l'âge de 20 ans ; I'évaluation de ce risque est en cours. B)-ANTI-EPILEPTIQUES D'APPOINT:

1 ) ETHOSUXIMIDE (ZARONTIN): Il est spécifiquement actif dans les absences typiques; il n'a pas d'intérêt en dehors de cette indication. 2) PRIMIDONE (MYSOLINE) Il se transforme dans l'organisme en phénobarbital; ses effets sont donc difficiles à distinguer de ceux de ce médicament 3) PROGABIDE (GABRENE): Il possède théoriquement un large spectre d'activités anti-épileptiques, mais son usage est très limité par-son hépatotoxicité. 4) LES BENZODIAZEPINES: Elles ont un effet anti-épileptique majeur et immédiat sur tous les types de crise. Malheureusement, il existe des phénomènes de tolérance avec épuisement de l'effet anti-épileptique après quelques semaines, qui survient dans environ la moitié des cas. Les benzodiazépines les plus utilisées sont: - Le diazepam et le clonazepam par voie intra-veineuse dans le traitement d'urgence des crises en série ou des états de mal. Le diazépam par voie rectale est utile dans la prévention et le traitement des convulsions fébriles prolongées. - Le clobazam (URBANYL) ou le clonazepam (RIVOTRIL) per os sont utilisés parfois en traitement adjuvant ou de façon isolée dans les épilepsies cataméniales, les épilepsies liées au stress ou au manque de sommeil, voire quelques épilepsies à crises rares lors de la grossesse. C) - NOUVEAUX MEDICAMENTS ANTI-EPILEPTIQUES: 1 ) VIGABATRIN (SABRIL): Il est utilisé comme adjuvant dans les épilepsies partielles rebelles avec une efficacité parfois spectaculaire. Il a été signalé la possibilité de troubles du comportement voire psychiatrique sans que cet effet secondaire ait pu être rapporté à la dose, ni à l'instauration trop rapide du traitement. A éviter en cas d'antécedent psychiatrique. 2) GABAPENTIN (NEUROTIN): Utilisé en thérapie adjuvante dans les épilepsies partielles réfractaires avec une bonne efficacité, mais peut être utilisé également dans ies épilepsies généralisées avec une bonne efficacité; son emploi est envisageable en monothérapie, en particulier chez des patients intolérants aux autres médicaments, mais celà nécessite souvent des doses élevées. Avantages: il a l'avantage de ne pas interférer sur les autres antiépileptiques, mais son taux sérique en revanche dépend fortement de la clearance rénale. 3) LAMOTRIGINE (LAMICTAL): Efficace sur l'épilepsie généralisée primaire en traitement adjuvant. Sa cinétique ne modifie pas celle des autres médicaments, mais en revanche est influencée par eux: son taux est divisé par deux par les inducteurs enzymatiques et doublé par le valproate. Effets secondaires à type d'éruption cutanée surtout, mais pouvant parfois être responsable de rash très grave. 4) TIAGABINE (GABITRIL): Indiqué dans les épilepsies partielles; c'est un médicament efficace avec peu d'interférence mais des effets secondaires à type de vertiges. 5 ) OXCARBAZEPINE (TRILEPTAL): Très voisin du TEGRETOL, mais avec moins d'effets secondaires et moins d'interactions médicamenteuses. Indiqué dans les épilepsies partielles. 6) FELBAMATE (FELBATOL): Dérivé du méprobamate. Aurait un lage spectre, serait actif dans le Lennox-Gastaut; efficace mais complications hépatiques. 7) TOPIRAMATE (EPITOMAX): Ce médicament serait efficace avec un large spectre, mais avec des effets seccndaires (perte de poids, asthénie. E)- MISE EN ROUTE DU TRAITEMENT: • Un traitement anti-épileptique est un traitement de longue durée (plusieurs années) qui ne se justifie que si l'existence de l'épilepsie est certaine. • La mise en route d'un traitement dès la première crise est discutable. Au moins 10 % des crises de l'enfance et de l'adolescence restent isolées. Un traitement d'emblée est proposé: . Quand il s'agit d'une épilepsie symptomatique. . Quand il existe des anomalies EEG (facteur de récidive). . Et / ou quand le contexte social et professionnel ne permet de prendre aucun risque. Certaines formes d'épilepsie n'entrainent pas de traitement au long cours systématique: . Crise partielle idiopathique de l'enfance, . Crises en relation avec une situation particulière ou provoquée par un évènement métabolique ou toxique, . Crises très peu invalidantes: rares, uniquement nocturnes, partielies simples sans trouble de conscience. • Le traitement doit être débuté progressivement et l'on doit insister sur les horaires de prise. • On commence par une monothérapie: En première intention: . Carbamazépine ou parfois valproate dans une épilepsie partielle. . Valproate ou parfois carbamazépine dans une épilepsie généralisée. Chez la femme, le valproate permet une contraception par pilule. Si inefficacité, on essaye un autre médicament en monothérapie. Le choix du médicament est important car certains ne sont pas adaptés à certains types de crises, par exemple absences typiques aggravées par la carbamazépine alors qu'elle est très efficace dans les crises partielles complexes. Polythérapie si les crises persistent: . Association en fonction du type de crises mais aussi en fonction des interactions médicamenteuses. . Dans les épilepsies partielles, on peut utiliser VIGABATRIN, PHENYTOINE, PHENOBARBITAL, VALPROATE ou actuellement plus volontiers un nouveau médicament.: GABAPENTINE par exemple. . Dans les épilepsies généralisées: ETHOSUXIMIDE contre les absences, PHENOBARBITAL, LAMOTRIGINE, GABAPENTINE. . Si un second ou un troisième médicament s'avère très actif, on peut envisager une simplification du traitement, voire une monothérapie du médicament le plus efficace. Quand les crises deviennent transitoirement plus nombreuses, on peut utiliser pendant un certain temps des benzodiazépines. F)- SURVEILLANCE DU TRAITEMENT: 1 ) Surtout clinique: . nombre de crises, effets indésirables. 2) Taux sanguins: . utiles pour adapter la posologie, . mais surtout lorsque les crises persistent malgré une augmentation satisfaisante de la posologie, pour vérifier la bonne observance du traitement, . quand on modifie le traitement (2° anti-épileptique). 3) Surveillance blologique: NFS plaquettes, bilan hépatique, amylasémie ... en fonction des médicaments. 4) EEG: . 4 à 6 semaines après 1'introduction du traitement, puis une fois par an quand il existait des anomalies avant le traitement Chez l'enfant, EEG si possible de veille et de sieste. Refaire un EEG si la situation se modifie: aggravation de l'épilepsie, nouvelles crises. 5) Précautions lors de l'utilisation d'autres médicaments: . Ceux qui peuvent provoquer des crises: - Antidépresseurs, neuroleptiques, theophylline, - Méfloquine (LARIAM), RINUTAN, DENORAL . Association à éviter: - Avec la carbamazépine: * antibiotiques de la famille des macrolides (augmentation taux sanguin), * inhibiteurs calciques. - Avec le valproate: * aspirine (augmentation du taux sanguin d'aspirine), * phénylbutazone. - Avec phénobarbital, primidone, carbamazépine, phénytofne: * contre-indication de la pilule contraceptive (diminution de l'efficacité de la pilule). F) - EVOLUTION SOUS TRAITEMENT ANTI-EPILEPTIQUE: On sait qu'il existe un certain nombre d'épilepsies qui guérissent spontanément quelque soit l'effet du traitement, en particulier cnez l'enfant. En dehors de ces épilepsies, on définit trois types d'épilepsie en fonction du résultat obtenu par le traitement. 1) EPILEPSIE PHARMACO-SENSIBLE: On estime que 50 % des patients peuvent guérir de leur épilepsie et arrêter le traitement dans les 10 ans qui suivent le début de la maladie. Les crises s'atténuent puis disparaissent L'EEG s'améliore. C'est le cas de nombreuses formes d'épilepsies généralisées idiopathiques et de certaines épilepsies partielles. 2) EPILEPSIE PHARMACO-DEPENDANTE: Les crises deviennent rares, survenant volontiers dans des circonstances particulières (oublis du traitement, maladie intercurrente, manque de sommeil, ...), ou disparaissent mais récidivent lorsque l'on essaie d'arrêter le traitement. 3) EPILEPSIE PHARMACO-RESISTANTE: Persistance voire aggravation des crises malgré le- traitement: au moins 3 médicaments dont 2 anti-épileptiques majeurs. Les causes de la résistance sont mal connues. Dans ces cas, on propose l'essai de nouveaux anti-épileptiques. . G)- ARRET DU TRAITEMENT: . Il peut être proposé lorsque les crises ont totalement disparu pendant 2 à 5 ans, et au mieux quand I'EEG est normal. L'arrêt est progressif, étalé de préférence sur plusieurs mois. Une majorité des épilepsie peut bénéficier d'un arrêt de traitement quand les crises ont été totalement contrôlées pendant 2 à 5 ans. S'il y a récidive en cours de diminution ou après l'arrêt, on peut reprendre le traitement antérieur qui demeure efficace. On doit tenir compte, quand on arrête le traitement: - du contexte social: conduite automobile et activité professionnelle, - du contexte psychologique: patient anxieux ... H)- TRAITEMENT CHIRURGICAL: Il se développe beaucoup actuellement. Il peut être proposé en cas d'épilepsie partielle rebelle. Il doit être envisagé assez tôt dans les épilepsies pharmaco-résistantes avant que le patient ne perdent ses possibilités d'insertion sociale et professionnelle. Le traitement chirurgical est évident quand l'épilepsie est en rapport avec une lésion cérébrale qui présente par elle-même un danger pour la vie du patient (tumeur, malformation vasculaire). L'indication du traitement chirurgical peut également être évoquée dans le cas d'une épilepsie focale pharmaco-résistante dont l'origine topographique se situe à distance des aires principales de la motricité, de la sensibilité et de la zone du langage. La décision est prise après un bilan très approfondi, dans un service très spécialisé, avec enregistrement des crises sous électrodes profondes placées directement en contact avec le foyer épileptique, à l'intérieur de la boite crânienne. La coopération du patient est donc indispensable. Résultats: Lorsque toutes les données sont concordantes: foyer bien repéré, intervention satisfaisante, le taux de guérison avoisine les 80 %, mais le traitement médicamenteux est souvent maintenu pendant plusieurs années après l'intervention. I) - LA VIE QUOTIDIENNE: 1 ) LE SOMMEIL: La nécessité d'un temps de sommeil suffisant avec endormissement et réveil à horaires réguliers est un des points les plus essentiels de l'hygiène de vie du sujet épileptique. Il faut essayer de maintenir une durée de sommeil constante. 2) REGIME: Aucun régime alimentaire n'est nécessaire; le café et le thé sont autorisés. Le tabac est aussi délétère chez les épileptiques que chez les autres. La consommation régulière de boissons alcoolisées doit être formellement proscrite, mais une abstinence complète ne semble pas absolument nécessaire. 3) TELEVISION JEUX VIDEOS: La télévision, les écrans vidéos des jeux électroniques et des ordinateurs sont parfaitement supportés chez la plupart des épileptiques. Lorsqu'il existe une épilepsie photosensible, des précautions simples (pièce suffisamment éclairée, distance suffisante) minimisent les risques. 4) SPORT: La pratique régulière d'une activité sportive est un facteur important d'intégration sociale; la pratique d'un sport collectif est hautement recommandée. Les risques d'accident ne diffèrent pas significativement de ceux rencontrés dans la population générale. Les interdictions sont évidentes pour les activités qui pourraient mettre en jeu le pronostic vital en cas de crise: plongée sous-marine, planche à voile, alpinisme, sports aériens, sports mécaniques. La baignade en eau peu profonde peut être autorisée lorsque les crises sont bien maitrisées et à la condition que le sujet soit toujours accompagné. La noyade reste la principale cause de décés accidentel des épileptiques loin devant les accidents de la circulation ou du travail. 5) PERMIS DE CONDUIRE ET CONDUITE AUTOMOBILE: C'est un point délicat. D'une part, I'obtention du permis de conduire et la possibilité de conduire un véhicule personnel sont des facteurs essentiels d'insertion soclo-professionnelle. Mais, d'après le législateur, I'épilepsie est une contre-indication formelle à la conduite automobile, mais "une compatibilité temporaire peut être envisagée pour les véhicules légers après avis spécialisé". En pratique, la décision se fera en fonction de la forme clinique d'épilepsie, du traitement suivi et des résultats thérapeutiques, mais tout sujet présentant une épilepsie non stabilisée, a fortiori celle comportant des crises généralisées tonico-clonique ou des crises partielles complexes devra être dissuadé de toute conduite automobile. La conduite d'un véhicule collectif ou d'un poids lourd représente une incompatibilité définitive. 6) SERVICE NATIONAL: L'épilepsie est un motif d'exemption ou de réforme définitive. Ne sont aptes que les sujets ne présentant pas de crise depuis 3 ans, sans traitement et avec EEG normal. 7) VIE PROFESSIONNELLE: - Scolarité: Les problèmes sont très variables en fonction du type d'épilepsie; il faut savoir que les adolescents épileptiques peuvent bénéficier du tiers temps supplémentaires lors des examens scolaires (BEPC, baccalauréat). - En ce qui concerne l'orientation professionnelle: il est évident que les patients dont les crises ne sont pas maîtrisées par la thérapeutique sont limités dans leurs orientations. Les probièmes sont évidemment liés au type de crise et à leur fréquence; il faut déconseiller toutes les professions basées sur la conduite d'un véhicule ou le contrôle d'une machine, ainsi que le travail en hauteur. 8) SEXUALITE ET CONTRACEPTION: La grande majorité des épileptiques ont une sexualité normale. Une baisse de la libido doit faire rechercher avant tout un surdosage médicamenteux. Les médicaments inducteurs enzymatiques (phénobarbital, phénytoine, carbamazépine) rendent inefficace la contraception hormonale. 9) CONSEILS GENETIQUES: Le risque génétique existe pour toute les formes d'épilepsie mais il ne faut pas les surestimer, sauf dans le cas d'une affection neurologique clairement déterminée selon un mode autosomal dominant (exemple: sclérose tubéreuse). Quelques données sont bien établies: - L'union de 2 personnes présentant une épilepsie généralisée idiopathique fait courir un risque chez 25 % des enfants. Néanmoins, ce type d'épilepsie est en règle générale bien contrôlé par le traitement. - Le risque génétique pour les épilepsies par lésion structurelle acquise du système nerveux ne diffère pas significativement de celui de la population générale. J) - EPILEPSIE ET GROSSESSE: L'influence de la grossesse sur l'épilepsie est très variable. Dans 50 % des cas, les crises restent aussi fréquentes. Elles sont plus fréquentes dans 25 % des cas, et moins fréquentes dans la même proportion. La période à risque est celle qui entourage l'accouchement et les jours après l'accouchement en raison de réveils nocturnes fréquents. Chez les mères traitées pour épilepsie, le risque d'avortement spontané est identique à celui de la population générale. Il existe en moyenne 2 fois plus de malformations congénitaies chez les enfants issus de mère épileptique; ce risque est lié en grande partie à la prise du traitement: tous les médicaments semblent pouvoir être responsables de malformations, mais certains médicaments sont plus particulièrement liés à un type de malformation que d'autres: - malformation de la moelle épinière (spina-bifida sous valproate), - malformation cardiaque sous phénobarbital, - malformation du visage sous phénytofne, - malformation digestive sous carbamazépine. Le risque est moindre si le traitement est réduit à une monothérapie et si la posologie est répartie équitablement sur 24 h. Le traitement préventif de ces malformations repose sur l'acide folique prescrit pendant 2 mois avant la conception et pendant les 2 premiers mois de la grossesse. Le traitement anti-épileptique doit être surveillé pendant la grossesse compte-tenu de la prise de poids, mais en se fondant principalement sur l'évolution des crises car les résultats fournis par les dosages des médicaments sont difficiles à interpréter. En fin de grossesse, il est souhaitable de prescrire à la mère un traitement par vitamine K. Si possible, il est donc préférable de prévoir les grossesses, de réévaluer la nécessité du traitement, d'avoir recours si celà est possible à une benzodiazépine isolée qui n'aurait pas d'effet tératogène.
Voir également
Spina Bifida : prévention

EPILEPSIE : VERSION NON-TERATOGENE DE L'ACIDE VALPROÏQUE. La société de biotechnologie American Biogenetic Sciences Inc a produit un isomère
de sa molécule ABS-103, plus connu sous le nom d'acide valproïque.
Cet anti-épileptique est l'un des plus prescrit dans le monde générant un chiffre d'affaires d’un milliard de dollars.
Il présente l'inconvénient d'être tératogène, interdisant son administration pendant la grossesse.
L'isomère R-ABS-103, au moins aussi efficace contre l'épilepsie sur l’animal ne
possède pas l'effet tératogène de son prédécesseur. La compagnie termine
maintenant les essais pré-cliniques avant de commencer les essais cliniques de
phase I. Par ailleurs, le principe actif lui-même déjà mis sur le marché est
fructueux pour certaines sociétés (Sepracor) qui développent et brevètent des
isomères purs provenant de principes actifs existants.
http://news.pharmaceuticalonline.com/industry-news/19990305-8410.html
CONCLUSION : Le traitement d'une épilepsie est toujours à considérer en fonction de la durée ; c'est toujours un cas particulier par rapport au malade et à son environnement. L'indication d'un traitement anti-épileptique doit toujours être réévaluée en fonction des évènements qui interviennent dans la vie du patient, et des traitements concomitants. La surveillance est essentiellement clinique.

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SAURIEZ-VOUS RÉPONDRE À CES QUESTIONS ?


 Un patient de 60 ans est traité par GARDENAL depuis 20 ans, après une
première crise comitiale, sans récidive depuis. Il n'est pas utile de
faire d'examen, il faut poursuivre le traitement ?

VRAI    FAUX

Un patient de 25 ans a été mis sous DEPAKINE deux mois plus tôt, à la
suite d'une deuxième crise comitiale généralisée. Il se plaint depuis
quelques jours de douleurs abdominales. Quel examen doit-on demander ?

Sous traitement anti-épileptique suivi depuis plusieurs mois sans
problème, un patient fait une crise.
Il faut augmenter la dose de médicament ou ajouter un autre
anti-épileptique ?

VRAI            FAUX

Devant une crise comitiale, il faut toujours faire une injection de
benzodiazépines?

VRAI     FAUX

Une jeune femme sous contraception orale doit être mise sous
anti-épileptique. La DEPAKINE  sera utilisée en première intention ?

VRAI    FAUX
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