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TRAITEMENT MEDICAL
DE LA MALADIE DE CROHN

Texte intégral : ID DOC Prof. B. DUCLOS ( Strasbourg )

Malgré les travaux nombreux qui lui sont consacrés, la(les) cause(s) de la maladie de Crohn est encore totalement inconnue.
Le traitement de cette affection repose donc sur des bases empiriques, et il reste purement suspensif.
NB : Plusieurs études épidémiologiques ont suggéré une responsabilité du virus de la rougeole lorsque l'exposition se fait in utéro (LANCET 24/08/1996) ou lors de la première enfance mais également une mycobactérie atypique et listéria monocytogène.
Le but du traitement médical est double; il a pour premier objectif de contrôler les poussées et de traiter certaines complications; son second objectif vise à prévenir les rechutes après l'obtention d'une rémission.
A l'heure actuelle aucun médicament ne s'est montré capable d'atteindre ces deux objectifs en toute circonstance.

SEMIOLOGIE-DIAGNOSTIC ----> ICI
Les médicaments destinés à controler les poussées
Les dérivés salicylés
Les corticoïdes
Les immunosuppresseurs
Les antibiotiques
Les Traitements suspenseurs
Les 5-ASA
L'Imurel
Conclusion


LES MEDICAMENTS DESTINES A CONTROLER LA POUSSEE

On utilise actuellement les dérivés salicylés et les corticoïdes, voire certains antibiotiques et certains immunosuppresseurs.

  • DES DERIVES SALICYLES
    La sulfasalazine (SALAZOPYRINE* cp 500 mg) , est le médicament le plus ancien.
    Depuis 1977 on sait que Le degré de preuve de l'efficacité du 5-ASA dans les poussées de maladie de Crohn est faible. Des résultats encourageants qui n'ont cependant pu étre reproduits en utilisant de la mésalazine (PENTASA* cp 250 mg) à libération intestinale retardée à forte dose (4 g/j) ne permettait d'obtenir qu'un taux de réponse modeste (43 %) et surtout après un délai très prolongé de quatre mois de traitement.
    Dans l'ensemble, la faible toxicité des dérivés 5-ASA peut justifier leur utilisation en première intention dans les formes modérées de poussée de maladie de Crohn, et à forte posologie.

  • LES CORTICOIDES
    La prednisone ou la prednisolone prise par voie orale constitue le traitement le plus rapidement efficace des poussées d'intensité moyenne à sévère, et ce quelle que soit la localisation de la maladie Crohn.
    La preuve incontestable de l'efficacité, a été obtenue par deux études contrôlées, I'une nord-américaine, I'autre française, en utilisant pour l'une des doses supérieures à 0,5 mg/kg/j, pour l'autre un dosage de 0,75 à 1 mg kg/j.
    Il est important de commencer d'emblée par la dose maximale, pendant une période d'au moins trois semaines, prolongée jusqu'à sept semaines si la rémission clinique n'est pas obtenue à la première échéance, ce qui est le cas 8 à 9 fois sur10. A cette échéance la rémission est obtenue dans 80 à 90 % des cas.
    La corticothérapie est ensuite progressivement diminuée de 10 mg en 10 mg jusqu'à mi-dose, puis de 5mg en 5mg jusqu'au sevrage.

    En cas de résistance à la corticothérapie à une dose convenable initiale, I'augmentation des doses au-delà d'1 mg/kg/j n'est pas licite. En effet, il a été démontré que cette augmentation de dose augmentait les effets secondaires sans pour autant améliorer l'efficacité clinique de la corticothérapie.

    Lorsque la symptomatologie clinique réapparait en cours de sevrage à une posologie de corticoïdes supérieure à la mi-dose, il est licite de reprendre le traitement à la dose pleine initiale.
    En revanche, lorsque la rechute symptomatique apparait, lorsque la posologie de stéroïdes atteinte est inférieure à la mi-dose, il convient de remonter à cette même demi-dose.
    L'efficacité n'est spectaculaire que sur les symptômes, par contre il a été clairement démontré qu'elle est inconstante et certainement très lente sur les lésions anatomiques. De plus la cicatrisation des lésions n'est pas un élément qui permet de prédire ou d'influencer l'évolution ultérieure de la maladie.
    Dans ces conditions la surveillance endoscopique de l'effet du traitement corticoide sur les lésions de maladie de Crohn n'est pas à l'heure actuelle scientifiquement justifiée, et ne doit pas étre prise en compte pour ajuster le traitement.

    Une corticodépendance se développe au cours de la décroissance des corticoïdes dans 20 % des cas environ.
    Chez les malades qui, par contre, ont pu être sevrés de corticoïdes, une récidive symptomatique se produit dans plus de la moitié des cas dans l'année qui suit le sevrage.
    Chez ces mêmes malades, le maintien d'une faible dose de corticoïdes (en pratique moins de 15 mg/j) ne permet pas d'éviter les rechutes.

    Globalement après une poussée nécessitant des corticoïdes on peut donc estimer à 25 % la proportion de patients qui ont une rémission prolongée audelà de un an.
    L'apparition d'effets secondaires est une limitation importante à l'utilisation des corticoïdes par voie orale, d'une part du fait de la modification de l'apparence physique qui est la plus redoutée par les jeunes malades; d'autre sur le plus long terme sur les effets osseux.

    BUDESONIDE -
    Pour limiter ces inconvénients d'autres formes de corticoïdes ont été développées, en particulier un corticoïde à forte extraction lors du premier passage hépatique (budésonide). Il est démontré que ce corticoïde à action topique pris par voie orale est plus efficace que du placebo, mais cela au prix d'une prise prolongée de 3 à 4 mois.
    Il n'est par contre pas acquis qu'il soit aussi efficace que les corticoïdes classiques à dose normale.

    Enfin, en cas de résistance à la corticothérapie orale, qui apparaît chez près de 10 % des patients lors d'une première poussée sévère, il est possible de recourir au changement du type de corticoïde en remplaçant la prednisone par de la prednisolone à une dose équivalente, voire à utiliser le même médicament, non plus par voie orale mais par voie intra-intraveineuse et à la même posologie de 1 mg/kglj.

  • LES IMMUNOSUPPRESSEURS
    Longtemps considérés avec méfiance par le clinicien en raison d'un risque carcinologique mal documenté et mal connu, les immunosuppresseurs sont assez largement utilisés dans la maladie de Crohn depuis quelques années. La preuve de l'efficacité de ces molécules est obtenue depuis une vingtaine d'années pour l'azathioprine (IMUREL, IMURAN) et son métabolisme actif, la 6-mercaptopurine (PURINETHOL).
    Il ne s'agit pas d'un traitement de la poussée de la maladie en elle-même, mais plutôt d'un médicament utilisé dans les maladies chroniques actives corticodépendantes. En effet, l'effet bénéfique n'est pas immédiat et n'apparait que plusieurs mois après l'introduction du traitement. Le constat d'échec ne pouvant être porté qu'après 9 mois de prise.
    La posologie utilisée est de 2 à 2,5 mg/kg/j pour l'azathioprine et de 1,5 mg/kg/j pour la 6-mercaptopurine.
    A cette posologie, et dans les maladies chroniques actives corticodépendantes, la rémission est obtenue dans 70 % après 6 mois de prise et le sevrage de corticoïdes peut être obtenu également.

    Les effets secondaires qui limitent l'usage de ces médicaments sont essentiellement de deux ordres: d'une part un risque hématologique sous forme de cytopénie. Cette pancytopénie peut être liée à un déficit en l'une des enzymes qui métabolise l'azathioprine (la thio-purineméthyl-transférase).
    Ces incidents apparaissent à l'introduction de l'Imurel.
    D'autre cytopénies peuvent apparaître à plus long terme, elles sont dans ces conditions dose-dépendantes, et témoignent de l'efficacité du médicament. La réduction de la posologie amène à la remontée du nombre de leucocytes.
    En pratique, un taux inférieur à 1500 polynucléaires conduit à la diminution de la dose. Il faut donc médicalement surveiller dans un premier temps la numération-formule sanguine de façon hebdomadaire, puis tous les 15 jours, puis tous les mois, puis tous les trois mois.
    Un autre risque est celui de la survenue de poussée de pancréatite. En revanche, I'élévation isolée sans symptomatologie clinique d'une des enzymes pancréatiques n'est pas considérée comme un élément pour l'arrêt du traitement.

    Le risque de survenue de maladie néoplasique, s'il a été longtemps redouté, semble raisonnablement écarté au cours de la prise d'Imurel isolée.
    La survenue d'une grossesse sous Imurel ne doit pas être considérée comme un accident majeur qui inciterait à une interruption thérapeutique de grossesse. De même la programmation d'une grossesse chez une jeune femme sous azathioprine est concevable, sans que des incidents majeurs aient été rapportés dans la littérature

    Il paraît cependant réaliste dans le contexte actuel d'informer clairement la patiente, voire d'obtenir un consentement écrit de sa part.
    Un autre immunosuppresseur ( Methotrexate ) est actuellement utilisé, qui n'est efficace que chez des malades prenant une dose suffisante de corticoïdes (supérieure à 20 mg/j). Son efficacité ne semble obtenue que par voie intra-musculaire et il nécessite une contraception efficace chez l'homme et chez la femme. Si son délai d'action est plus rapide que l'Imurel, de l'ordre de 5 à 6 semaines, son effet en moins prolongé. La posologie utilisée est de l'ordre de 25 mg/semaine par voie i.m.

    LES ANTIBIOTIQUES
    D'autres traitements sont utilisés dans les poussées peu sévères, il s'agit d'antibiotiques.
    Le premier d'entre eux le métronidazole (FLAGYL) n'est efficace que dans les poussées modérées de la maladie de Crohn, et cette efficacité est loin d'être spectaculaire. Il est plutôt réservé aux lésions ano-périnéales de la maladie, à une dose de 500 mg 3 x/24 h.

    Les autres antibiotiques agissant sur les germes intra-cellulaires, et en particulier certaines quinolones semblent également intéressants dans ces poussées modérées.

    TRAITEMENT SUSPENSIF

    Les corticoïdes n'ont aucun effet suspensif sur la maladie; en d'autres termes ils ne préviennent pas la récidive de la maladie.

    L'effet des 5-ASA en traitement préventif des rechutes n'est pas encore clairement déterminé. Après un traitement médical, et à forte posologie, il ne semble pas diminuer le risque de rechute symptomatique. Il semble par contre augmenter le pourcentage de patients chez qui est obtenu un sevrage des corticoïdes.

    Après un traitement chirurgical, leur efficacité, toujours à forte dose, n'est établie que sur l'intensité des lésions endoscopiques, mais pas sur la survenue de symptômes et chez les seuls malades qui ont bénéficié de geste de résection chirurgicale courte iléocaccale.

    L'azathioprine (IMUREL) , en revanche, lorsqu'elle a permis le sevrage des corticoïdes et l'obtention d'une rémission au cours d'une maladie de Crohn chronique active, est un traitement suspensif de la maladie.
    En effet, la poursuite du traitement permet de diminuer le taux de rechute à près de 10 % à la fin de la première année contre 40 % chez les patients qui arrêtent le médicament.
    La durée de la prise d'azathioprine n'est pas encore déterminée, mais certains travaux suggèrent qu'au-delà de 4 ans, l'histoire naturelle de la maladie serait changée par la prise de ce médicament.

    En conclusion :

    La diversité des traitements utilisés au cours de la maladie de Crohn est un bon reflet de l'ignorance dans laquelle nous sommes de l'origine de la maladie.

    De nombreux malades font des poussées non graves de la maladie, aisément contrôlées par les médicaments. L'intervalle suffisamment long entre les poussées permet, pour une grande majorité d'entre eux, d'avoir une vie quasi normale, même lorsque certains d'entre eux ont dû avoir recours à une intervention chirurgicale limitée dans son extension.

    I1 reste cependant une fraction de patients chez lesquels la maladie est invalidante, du fait de la résistance au traitement et/ou de la nécessité d'intervention mutilante. C'est chez ces malades que des thérapeutiques immunologiques beaucoup plus agressives sont actuellement testées.

    Rappel : Texte intégral : ID DOC

    SNFGE
    http://www.snfge.asso.fr/02-connaitre-maladie/0c-intestin-grele/faq/grele_crohn.htm
    Faute de disposer d’un traitement étiologique, le traitement de la maladie de Crohn repose sur :
  • au cours des poussées et en fonction de leur intensité : les salicylés et surtout les corticoïdes systémiques ou a action topique;
  • lorsque la maladie est chroniquement active (alors souvent cortico-dépendante) ou cortico-résistante, on a habituellement recours aux immunosuppresseurs, essentiellement l’azathioprine ou la 6-mercaptopurine et, plus rarement, à des perfusions d’anticorps monoclonaux anti-TNF-alpha, au méthotrexate ou à la ciclosporine.
  • la chirurgie est indiquée en cas de sténose ou de fistule symptomatiques. Il s’agit d’indications de nécessité et non de principe. En effet l’exérèse des segments atteints ne met pas à l’abri des récidives ;
  • le traitement symptomatique utilise selon les cas les ralentisseurs du transit ou la colestyramine ;
  • les antibiotiques, en particulier le métronidazole, ont des indications.
  • il faut obtenir l’arrêt du tabac, car ce dernier aggrave la maladie FONT SIZE=5 COLOR="#FF00FF">MAJ 12/1999
    Le thalidomide actif dans la maladie de Crohn
    Source : Gastroenterology, décembre 1999, 117 : 1271-77, 1278-87.

    Deux études publiées dans la revue Gastroenterology montrent que le thalidomide est efficace chez certains patients atteints de maladie de Crohn rebelle.
    Le thalidomide est utilisé dans cette entéropathie inflammatoire chronique pour sa capacité à inhiber le TNF (tumor necrosis factor), une cytokine proinflammatoire.

    La première étude, menée par l’équipe du Dr Eli Ehrenpreis des University Chicago Hospitals (Chicago, Illinois) en association avec des médecins du Sunnybrook Hospital de Toronto (Canada), a consisté à administrer 200 mg (18 patients) ou 300 mg (4 patients) de thalidomide à des individus atteints d’une maladie de Crohn rebelle.
    Ces 22 patients avaient un score élevé de sévérité de la maladie : le CDAI (Crohn’s Disease Activity Index) était supérieur à 200, avec ou sans fistules périanales. Neuf patients avaient une maladie luminale, 13 étaient porteurs de fistules. Le score médian CDAI était de 371 à l’entrée dans l’étude.
    Au total, 16 patients ont terminé un traitement de 4 semaines par thalidomide. Douze réponses cliniques et 4 rémissions ont été observées. Une réponse clinique a été notée chez la totalité des 16 patients qui ont suivi le traitement pendant 12 semaines. Neuf ont eu une rémission clinique (3 cas de maladie luminale, 6 cas de maladie fistuleuse). Le score médian CDAI était alors de 175 (30-468, p<0,001 par rapport aux valeurs à l’inclusion).
    Les auteurs soulignent que deux patients avec fistules ont répondu au traitement par le thalidomide alors que l’administration d’infliximab (un anticorps monoclonal anti-TNF alpha) avait antérieurement échoué.

    La seconde étude a été coordonnée par le Dr Eric Vasiliauskas et ses collaborateurs de l’Université de Californie Los Angeles. Ces investigateurs ont évalué chez 12 patients souffrant de maladie de Crohn d’intensité modérée à sévère et cortico-dépendante des doses moins élevées de thalidomide que dans l’essai précédent : 50 mg (6 premiers patients) et 100 mg (6 autres patients). Le CDAI médian était compris entre 250 et 500 malgré la prise quotidienne de 20 mg de prednisone.
    La symptomatologie de tous les patients a été améliorée au cours des quatre premières semaines de traitement, avec des taux respectifs de réponse et de rémission de 58 % et 17 %.
    L’amélioration clinique s’est généralement maintenue malgré la diminution des doses de corticoïdes entre les semaines 5 et 12, la moitié des patients ayant pu réduire de moitié la posologie de la corticothérapie. Au total, 44 % des patients ont pu définitivement arrêter les corticoïdes.
    Entre les semaines 25 et 12, 70 % des patients sous thalidomide ont répondu et 20 % ont eu une rémission. Des rémissions ont été observées chez des patients antérieurement traités sans succès par 6-mercaptopurine ou azathioprine (6 cas), ou par ciclosporine (4 cas). Les effets secondaires ont été mineurs, la plupart étant transitoires. Il s’agissait principalement de vertiges, de neuropathie périphérique, d’œdème et de dermite.

    Ces résultats très encourageants du thalidomide, notamment en cas d’échec de l’infliximab, doivent cependant être confirmés par des essais contrôlés randomisés.
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