PLAVIX
(CLOPIDOGREL HYDROGENSULFATE)
(THIENOPYRIDINES)
(Laboratoire BMS)
Source : MEDIQUICK 5.0

Par ailleurs...
ASMR cotée niveau II càd Amélioration du service médical rendu importante - Agence française du médicament)
LA REVUE PRESCRIRE (Mai 1999/Tome 19 N° 195).
En première intention à réserver à l'artériopathie oblitérante des MIF. Dans les autres cas (AVC, IDM) l'utilisation de l'aspirine reste indiquée et la supériorité du Plavix° reste marginale.
MAJ 2002
Les résultats de l'étude CURE (New England Journal of Medicine) montrent qu'un traitement prolongé par le clopidogrel réduit de 20 %, le risque d'une crise cardiaque, d'un accident vasculaire cérébral et de décès par maladie cardiovasculaire chez les patients souffrant d'un syndrome coronarien aigu : Etude CURE : [Lire]


Clodiprogel (Plavix °) + Kardégic + IPP
2010

Sanofi-aventis et Bristol-Myers Squibb, en accord avec l'EMEA et lAFSSAPS vous informent que le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) européen de clopidogrel (PLAVIX ®) précise désormais que la prise concomitante d'un IPP et de PLAVIX ® doit être évitée, sauf en cas de nécessité absolue.

Les IPP ont pour la plupart un potentiel inhibiteur du CYP2C19 (CYP 450) et Plavix ° est une prodrogue qui nécessite cet enzyme pour être efficace....



Présentations
PLAVIX cp 75 mg bte 28 Coll, Remb 65%, 394.70 F
---- Composition : Comprimé rose biconvexe gravé 75 pelliculé contenant: 75mg de Clopidogrel soit 97,87mg sous forme hydrogénosulfate, excipients (lactose anhydre, amidon de maïs modifié, macrogol, cellulose microcristalline, huile de ricin hydrogénée, dioxyde de titane, oxyde ferrique rouge, cire de carnauba).
PLAVIX cp 75 mg bte 50 - AMM : 3479463 Liste 1 Modèle hospitalier
PLAVIX cp pel ad 75 mg bte 28 - AMM : 3506444 Liste 1,Remb 65%, 394.70 F Alu/Alu : modèle DOM/TOM et Afrique).

Indications
Réduction des évènements liés à l'athérosclérose (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, décès d'origine vasculaire) chez les malades présentant des antécédents de manifestations cliniques d'athérosclérose définies par un accident vasculaire cérébral ischémique (datant de plus de 7 jours et de moins de 6 mois), un infarctus du myocarde (datant de quelques jours à moins de 35 jours) ou une artériopathie oblitérante des membres inférieurs établie.
Cette indication s'appuie sur les résultats de l'étude CAPRIE comparant le clopidogrel à l'acide acétyl salicylique (AAS). La différence peu importante mais statistiquement significative en faveur duclopidogrel par rapport à l'AAS était principalement due aux malades inclus pour artériopathie oblitérante des membres inférieurs.

MAJ 2002
Les résultats de l'étude CURE (New England Journal of Medicine) montrent qu'un traitement prolongé par le clopidogrel réduit de 20 %, le risque d'une crise cardiaque, d'un accident vasculaire cérébral et de décès par maladie cardiovasculaire chez les patients souffrant d'un syndrome coronarien aigu : Etude CURE : [Lire]

Mode d'action
Antagoniste spécifique et irréversible des récepteurs plaquettaires de l'adénosine diphosphate (ADP) appartenant à la famille des thiénopyridines et inhibant de façon spécifique et puissante l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP et prolongeant le temps de saignement.

Posologie
Adulte et sujet âgé: 1 comprimé par jour, à prendre au cours ou en dehors des repas.

Contre-indications
--- Antécédents d'hypersensibilité au clopidogrel ou à tout autre constituant du médicament.
--- Insuffisance hépatique sévère
--- Lésion hémorragique évolutive (ulcère gastro-duodénal, hémorragie intra-crânienne).
--- Allaitement

Mises en gardes
  • En cas d'intervention chirurgicale, interrompre la cure une semaine avant.
  • Le médecin ou le dentiste, avant de prescrire un médicament ou avant tout geste chirurgical, doit être informé de l'administration de clopidogrel.
  • Absence d'études chez les moins de 18 ans.
  • A ne pas recommander en cas d'angor instable, d'angioplastie transluminale avec pose de stent, de pontage aortocoronarien, d'accident aigu vasculaire cérébral ischémique (de moins d'1 semaine).
  • Ne pas instaurer la cure dans les premiers jours d'un infarctus du myocarde.
  • A éviter en cas de risque de saignement surtout au niveau des lésions gastro-intestinales et intra-oculaires, de risques hémorragiques liés à un traumatisme, à une intervention chirurgicale ou à toute autre étiologie.
  • A moins d'une surveillance médicale sévère, éviter la prescription de médicaments pouvant provoquer des lésions digestives (AINS...).
  • Déconseiller l'association avec la warfarine (risque d'augmentation de l'intensité des saignements).

    Groupes à risques
  • Nouveau-nés: absence d'études.
  • Nourrissons: absence d'études.
  • Enfants : absence d'études.
  • Grossesse : à éviter, aucun effet n'a été observé sur la fécondité ou sur le foetus chez une espèce animale, innocuité non établie chez l'homme.
  • Allaitement: à éviter, passage dans le lait maternel observé chez une espèce animale, absence de données chez l'homme.
  • Sujets âgés: surveillance médicale (par le risque d'insuffisance rénale).
  • Insuffisance hépatique : (sévère) contre-indiqué. Si modérée, il est prudent de l'éviter en cas de risques hémorragiques à moins d'une surveillance médicale sévère.
  • Insuffisance rénale : effectuer une surveillance médicale, absence d'études.
  • Maladies concomitantes : voir rubrique contre-indications. A éviter en cas de risque de saignement surtout au niveau des lésions gastro-intestinales et intra-oculaires, de risques hémorragiques liés à un traumatisme, à une intervention chirurgicale ou à toute autre étiologie.

    Effets indésirables
      Sévères:
    • Survenue possible de troubles hémorragiques, tels saignements gastro-intestinaux (2%)
    • 4 cas de neutropénie sévère ont été rapportés. Un cas d'anémie aplasique a été observé.
    • Thrombocytopénie sévère (0,2%).
      Fin avril 2000, une série d'une dizaine de cas de thrombocytopénies thrombotiques a été publiée aux USA. La thombopénie généralement associée à une anémie hémolytique, des troubles rénaux et neurologique, est survenue le plus souvent dasn les 2 premières semaines de traitement. Un malade est décédé (Source Prescrire Juin 2000) : à suivre.
    • Ulcères peptiques, gastriques ou duodénaux (0,7%).

      Symptomatiques:
    • Assez fréquents: purpura, ecchymose, hématome, épistaxis.
    • Troubles hépatiques et biliaires (3,5%).
    • Rares:
      hématomes, hématuries, saignements oculaires (principalement conjonctivaux), saignements intra-crâniens (0,4%).
      Survenue possible de dyspepsie, douleurs abdominales, diarrhées, et nausées, pouvant nécessiter l'arrêt du traitement.
      Moins fréquents: constipation, odontalgie, vomissement, flatulence, gastrite.
      Réactions cutanées et des phanères: rash, prurit.
      Rares: céphalées, sensations ébrieuses, vertiges, paresthésies.
    Interactions médicamenteuses
  • Warfarine: augmentation possible de l'intensité des saignements.
  • Acide Acétyl Salicylique (AAS): l'AAS n'a pas modifié l'inhibition exercée par le clopidogrel sur l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP, tandis que le clopidogrel a potentialisé l'activité de l'AAS sur l'agrégation plaquettaire induite par le collagène. Cependant, l'administration simultanée de 500 mg d'AAS deux fois par jour pendant une journée n'a pas modifié de façon significative l'allongement du temps de saignement provoqué par le clopidogrel. La tolérance à long terme d'une administration simultanée d'AAS et de clopidogrel n'a pas été évaluée.
  • Héparine: dans une étude clinique réalisée chez des sujets sains, il n'a pas été nécessaire de modifier la posologie de l'héparine et l'activité de l'héparine sur la coagulation n'a pas été altérée. L'administration simultanée d'héparine n'a pas modifié l'inhibition de l'agrégation plaquettaire due au clopidogrel. Néanmoins, la sécurité de cette association n'a pas été formellement établie, par conséquent l'administration simultanée de ces 2 produits devra être faite avec prudence.
  • Thrombolytiques: la tolérance de l'administration simultanée de clopidogrel, de rt-PA et d'héparine a été étudiée au décours d'un infarctus du myocarde. La fréquence d'accidents hémorragiques notables au plan clinique a été similaire à celle observée lors de l'administration simultanée d'AAS, de rt-PA et d'héparine. La tolérance de l'administration simultanée de clopidogrel avec d'autres thrombolytiques n'a pas été évaluée et impose la prudence.
  • AINS: une étude clinique réalisée chez des volontaires sains a montré que l'administration concomitante de clopidogrel et de naproxène augmente la fréquence des hémorragies digestives occultes. Cependant, en raison du manque d'études d'interactions avec d'autres AINS, il n'est pas actuellement clairement établi si le risque d'augmentation de saignements gastro-intestinaux existe avec tous les AINS. Par conséquent, l'association clopidogrel/AINS impose la prudence.
  • Autres médicaments: plusieurs autres études cliniques ont été réalisées en vue de déterminer les éventuelles interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques entre le clopidogrel et d'autres traitements administrés simultanément
  • . Aucune interaction pharmacodynamique notable au plan clinique n'a été constatée lors de l'administration simultanée de clopidogrel et d'aténolol, de nifédipine, ou de ces 2 médicaments à la fois. De plus, l'activité pharmacodynamique du clopidogrel n'a pas présenté de modification sensible en cas d'administration simultanée de phénobarbital, de cimétidine ou d'oestrogènes. L'administration concomitante de clopidogrel n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la digoxine ni ceux de la théophylline. Les antiacides n'ont pas eu d'influence sur l'absorption du clopidogrel.
  • Des études in vitro, utilisant des microsomes de foie humain ont montré que le métabolite acide carboxylique du clopidogrel peut inhiber l'activité enzymatique du cytochrome P450 2C9. Cette inhibition peut éventuellement conduire à l'augmentation des taux plasmatiques de produits tels que le tolbutamide, la phénytoïne et les AINS qui sont métabolisés par le cytochrome P450 2C9. Les données de l'étude CAPRIE montrent que l'association de clopidogrel avec le tolbutamide et la phénytoïne est bien tolérée. Surdosage
    1 cas de surdosage volontaire a été rapporté: une femme de 34 ans a absorbé en une fois une dose de 1050mg de clopidogrel. Aucun évènement indésirable n'a été observé. La patiente n'a pas reçu de traitement particulier et elle a récupéré sans séquelle.
    Aucun effe indésirable n'a été constaté après l'administration par voie orale d'une dose unique de 600mg de clopidogrel chez des sujets sains. Le temps de saignement a été multiplié par un facteur de 1,7, ce qui correspond à la valeur généralement observée à dose thérapeutique.
    Il n'existe aucun antidote connu à l'activité pharmacologique du clopidogrel. Si une correction rapide d'un temps de saignement prolongé est nécessaire, une transfusion plaquettaire peut corriger les effets du clopidogrel.

    Pharmacodynamie
    Antagoniste spécifique et irréversible des récepteurs plaquettaires de l'adénosine diphosphate (ADP) appartenant à la famille des thiénopyridines et inhibant de façon spécifique et puissante l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP et prolongeant le temps de saignement.

    Information générale sur les thiénopyridines
    La ticlopidine se lie à la glycoprotéine IIb/IIIa du fibrinogène pour inhiber la liaison des plaquettes à ce dernier. Elle agit ainsi sur une des phases finales de l'agrégation plaquettaire. Elle peut provoquer des agranulocytoses, des thrombopénies, des anémies graves.
    Une autre thiénopyridine, le clopidogrel, inhibe quant à lui de façon sélective la fixation de l'adénosine diphosphate (ADP) à son récepteur plaquettaire, et donc l'activation du complexe glycoprotéine IIb/IIIa provoquée par l'ADP, de sorte que l'activité plaquettaire est inhibée. Il est indiqué dans la réduction des évènements ischémiques liés à l'athérosclérose chez les malades présentant des antécédents de manifestations cliniques d'athérosclérose définies par un accident vasculaire cérébral ischémique, un infarctus du myocarde ou une artériopathie oblitérante des membres inférieurs établie. Il peut entraîner une neutropénie sévère, une anémie aplasique.

    Pharmacocinétique

    Absorption:
    Résorption rapide après administration orale répétée de 75 mg/jour.
    Taux plasmatiques de la molécule inchangée très faible, en dessous de la limite de quantification (0,00025 mg/l) à partir de la 2è heure après la prise. Taux d'absorption: au moins égal à 50 %.
    Métabolisme:
    Biotransformation hépatique importante principalement en dérivé acide carboxylique, métabolite inactif. Concentration maximale de ce métabolite 1 heure environ après l'administration.
    Formation d'un métabolite actif, dérivé thiol, par oxydation du clopidogrel en 2-oxo-clopidogrel suivie d'une hydrolyse. Fixation rapide et irréversible du métabolite thiol aux récepteurs plaquettaires.
    In vitro, liaison de façon réversible du clopidogrel et de son principal métabolite aux protéines plasmatiques. Liaison aux protéines non saturable in vitro sur une large gamme de concentrations. Elimination:
    Demi-vie d'élimination du principal métabolite circulant: 8 heures.
    Urinaire (50 %) et fécale (46 %) au cours des 120 heures suivant la prise.

    Structure chimique
    (S)-alpha-(2-Chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-acetic acid hydrogen sulfate
    DCF : CLOPIDOGREL (hydrogénosulfate)
    DCI : CLOPIDOGREL (hydrogen sulfate)
    CAS Number : 135046-48-9
    C16 H16 Cl N O2 S(C16 H18 Cl N O6
    PM 321.83(410.91)



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