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Excipients et Génériques
Par aimable autorisation

Comme le soulignent les différentes campagnes d'information de l'Assurance Maladie, les médicaments génériques sont fabriqués avec le même principe actif que le médicament original. C'est indicutablement vrai mais rien n'est dit sur les substances - c'est à dire les excipients - qui dans la fabrication du comprimé ou de la gélule accompagnent ce principe actif.... et c'est là une source non négligeable de problèmes.

Les formules des génériques, médicaments formés à partir de principes actifs dont l'exclusivité brevet est tombée dans le domaine public, ne sont pas identiques aux médicaments prototypes. Les règles d'identité du principe actif sont strictes, mais il semble être laissé une assez grande latitude aux industriels pour la composition finale de ces remèdes et aucun test clinique supplémentaire n'est demandé pour vérifier qu'ils ont exactement les mêmes propriétés thérapeutiques.

Le médicament étudié dans les essais cliniques est constitué d'une part d'un principe actif (la substance que l'on veut étudier) et de substances d'emballage (excipients) qui vont conférer à la drogue finale des qualités de stabilité, forme, dissolution, ciblage, goût, couleur, esthétique, etc. Ces substances identifiées dans les formules dans leur ordre pondéral sont extrêmement variées et les quantités mises en jeu éminemment variables elles aussi (quoique de façon inconnue pour la plupart des intéressés : pharmaciens délivreurs et médecins prescripteurs).

Les excipients participent pleinement au mode d'action du médicament. Sans excipient, pas de médicament. L'art de la mise en forme médicamenteuse, c'est la galénique .

Les excipients sont donc des substances associées étroitement aux principes actifs des médicaments qui :
  • devraient avoir une innocuité parfaite, en tout cas dans la gamme des concentrations utilisées en galénique.
    Celles-ci ne devraient pas déboucher sur une quelconque toxicité. En fait un certain nombre d'excipients sont réputés à effet notoire dû souvent à des phénomènes allergiques ou des intolérances individuelles (insuffisance enzymatique par exemple) ;
  • stabilisent un principe actif (conservation) ;
  • le solubilisent (par ex.. substance hydrophobe dans une huile ou une émulsion) ;
  • permettent une dissolution correcte et ciblée (par exemple dans un verre, dans l'estomac ou plus avant dans le tube digestif) ;
  • lui donnent une forme (gélule, suppositoire, gel, gouttes, liquide, etc.) en rapport avec le mode d'administration (per os, IV, IM, injectable, transcutané, etc.) ;
  • peuvent lui donner une sapidité nécessaire, quand le goût du principe actif est 'extrême', ou pour une application pédiatrique ;
  • permettent le ciblage ;
  • modifient la biodisponibilité, la demi-vie ;
  • etc.
Dans les essais cliniques en double aveugle contre placebo, le véritable contrôle-placebo devrait être l'excipient du principe actif ; mais en l'absence de publication de ces compositions dans les essais cliniques, cette identité est purement conjecturelle. Sauf exception, le placebo n'est pas " rien ". Il est important que la drogue et son 'fantôme' aient le même aspect, le même goût, la même forme, etc. (ce qui ne va pas sans problème parfois) pour éviter que les patients ou le personnel soignant ne cassent le code de la plus évidente des façons.

Les contrôles d'innocuité des médicaments sont habituellement faits sur des populations d'adultes jeunes et en bonne santé.

Ceci est un biais considérable quand la population-cible des nouvelles molécules représente des personnes âgées ou très débilitées.
Il n'y a pas de doute que les contrôles d'inactivité des excipients l'ont été dans les mêmes circonstances, Et si le recul historique est habituellement censé nous donner des certitudes confortées, la publication relativement récente des excipients à effet notoire doit nous inciter à la plus extrême réserve.
Une liste des excipients à effet notoire (38 catégories) est en exergue au début de chaque VIDAL. Comme indiqué, leur présence peut nécessiter des précautions d'emploi pour certaines catégories de patients.
  • Acide borique et sels Huile de soja et ses dérivés
  • Acide benzoïque et benzoate Huile de sésame
  • Alcool benzylique Lactose
  • Acide sorbique et sels Lanoline
  • Amidon de blé Maltitol (sirop de)
  • Aspartam Mannitol
  • Bronopol Paraformaldéhyde
  • ButylHydroxyAnisole (BHA) Parahydroxynbenzoates et leurs sels
  • ButylHydroxyToluène (BHT) PolyEthylèneGlycol (Macrogol)
  • Chlorure de Benzalkonium Phénylalanine
  • Composés organomercuriels Potassium
  • Éthanol Propylèneglycol, sels et esters
  • Formaldéhyde Saccharose
  • Fructose Sodium
  • Galactose Sorbitol
  • Glucose Sucre inverti
  • Glycérol Sulfites (métabisulfites)
  • Huile d'arachide Tartrazine
  • Huile de ricin et ses dérivés Xylitol
  • ...
A l'évidence, de nombreuses spécialités contiennent de tels excipients1 . En toute cohérence, quand ils sont présents dans un médicament, les quantités de ces excipients devraient être notifiées. Cela est trop rarement le cas. Si des phénomènes allergiques peuvent se déclencher pour des doses très faibles, tous les effets notables ne relèvent pas de ce type de mécanisme. Les indication du VIDAL sont aussi trop succinctes. Qui sait que les métabisulfites correspondent à E220--> E228 ou que E110 [Orange Jaune orangé] et E124 [Rouge cochenille A] sont des dérivés de la tartrazine ?

Certains excipients ont la particularité d'être aussi considéré comme des principes actifs, selon les spécialités dans lesquelles elles sont présentes.

Quelques exemples :
  • la silice colloïdale fait partie de la liste des excipients de plusieurs centaines de spécialités dans le VIDAL et est considéré comme principe actif (avec la cellulose et la pectine) dans GÉLOPECTOSE (poudre orale anti-reflux oesophagien) et comme unique principe actif dans DISSOLVUROL (traitement de terrain en particulier dans les rhumatismes inflammatoires)
  • L'acide ascorbique, que nul ne présente plus, fait partie de dizaines de spécialités comme principe actif essentiel ou partagé et fait partie de la liste des excipients dans le TARDYFÉRON (traitement par le fer des carences martiales) ou le TESLASCAN (produit de contraste pour la RMN).
  • L'hydroxyde d'aluminium est un principe actif dans les pansements gastriques et un excipient dans les vaccins.
Tout ceci montre à l'évidence que la distinction entre actif et non-actif (excipient) est très relative parfois et que l'équation " placebo (excipients) = inerte ou inactif " est abusive.



Modification des formules par les industriels

Chaque médecin ou pharmacien, s'il est attentif aux excipients des médicaments qu'il prescrit ou délivre, peut s'apercevoir en comparant des VIDAL millésimés que d'une année sur l'autre les formules des excipients peuvent varier en composition. Cela peut répondre à des exigences réglementaires, de procédés de fabrication, de disponibilité d'ingrédients, etc.
Une nouvelle procédure d'A.M.M. n'est habituellement pas engagée pour de telles modifications supposées mineures.

La modificiation de la composition des excipients peut avoir des conséquences graves : Urosiphon ® et Pilosury l® ont été retirés récemment du marché suite à des accidents dont certains mortels dûs à l'éther monoéthylénique diéthylglycol qui n'existait pas dans la formule historique.

Équivalence des génériques

Les formules des génériques, médicaments formés à partir de principes actifs dont l'exclusivité brevet est tombée dans le domaine public, ne sont pas identiques aux médicaments prototypes. Les règles d'identité du principe actif sont strictes, mais il semble être laissé une assez grande latitude aux industriels pour la composition finale de ces remèdes et aucun test clinique supplémentaire n'est demandé pour vérifier qu'ils ont exactement les mêmes propriétés thérapeutiques.

« Le problème des excipients à effet notoire dans les médicaments » par le Docteur Yves ADENIS-LAMARRE, sur www.medito.com, le 15 Mars 2000.

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