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Les grands essais thérapeutiques de l'année 2003

Une dizaine de grandes études ont permis de faire évoluer les concepts de prise en charge médicamenteuse dans le domaine du risque vasculaire, de l'hypertension artérielle, de l'insuffisance cardiaque, de l'angor ou de l'infarctus et des troubles rythmiques.
    STATINES
  1. REVERSAL : l'atorvastatine arrête la progression de la plaque d'athérome [Lire]
  2. HPS : la simvastatine procure une protection vasculaire au diabétique [Lire]
  3. ASCOT-LLA : atorvastatine diminue le risque chez l'hypertendu à cholestérolémie normale [Lire]

    SARTANS et IEC
  4. CHARM : le candésartan affirme son efficacité dans l'insuffisance cardiaque [Lire]
  5. EPHESUS : l' éplérénone prouve son efficacité dans l'insuffisance cardiaque postinfarctus [Lire]
  6. VALIANT : l'efficacité du valsartan démontrée après un infarctus [Lire]
  7. EUROPA : le perindopril est efficace en prévention secondaire chez le coronarien [Lire]

    AUTRES
  8. ALLHAT : Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack [Lire]
  9. INVEST : vérapamil chez l'hypertendu coronarien [Lire]
  10. ESTEEM : le ximélagatran au cours du postinfarctus [Lire]
  11. SPORTIF V : le ximégalatran est aussi efficace que la warfarine en prévention desaccidents thromboemboliques de la FA [Lire]
REVERSAL : l'atorvastatine arrête la progression de la plaque d'athérome

Etude REVERSAl (dr)-RRR = réduction relative du risque cardio-vasculaire
L'étude REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering) a été menée chez 654 patients recrutés par 34 centres nord-américains. Son objectif était de comparer les effets des deux hypolipémiants, l'atorvastatine à la dose de 80 mg/j et la pravastatine à celle de 40 mg/j sur la plaque d'athérome.
Les patients inclus avaient tous une sténose = 20 % et leur LDL cholestérol initial était en moyenne de 1,50 g/l. Une échographie endovasculaire initiale a été réalisée et, chez 502 sujets, elle a été renouvelée après dix-huit mois de traitement afin d'évaluer l'évolution de la plaque. Dans le groupe atorvastatine, la baisse du LDL cholestérol a été significativement plus importante, de même que celle de la CRP, principal marqueur de l'inflammation de l'athérosclérose.
Le volume de la plaque a très légèrement diminué sous atorvastatine (- 0,4 %) alors qu'il a augmenté de 2,7 % sous pravastatine (p = 0,0244). La même tendance a été observée pour les autres critères échographiques comme le volume total de la plaque et le pourcentage du volume obstructif. L'effet de l'atorvastatine est apparu dans tous les sous-groupes de l'étude définis par le protocole, quels que soient l'âge, le sexe, la prise antérieure ou non de statine, le taux initial de LDL cholestérol ou de CRP, l'existence ou non de comorbidités (diabète, syndrome métabolique, HTA) et de l'atteinte ou non de l'objectif en matière de concentration de LDL cholestérol.

Cette étude souligne ainsi l'évolutivité de la plaque d'athérome et la nécessité d'un traitement agressif pour obtenir sa stabilisation, voire sa régression.

HPS : la simvastatine procure une protection vasculaire au diabétique

La diminution du taux de LDL cholestérol est associée à une réduction du risque cardio-vasculaire. L'efficacité de ce type de mesure n'était toutefois pas encore établie dans les populations à risque cardio-vasculaire élevé, comme les diabétiques, par exemple.

L'étude HPS (Heart Protection Study) a donc évalué les effets de la simvastatine à la dose de 40 mg/j sur la mortalité totale et cardio-vasculaire chez des patients ayant un risque élevé de décès à cinq ans en raison d'une pathologie coronaire ou artérielle périphérique, ou d'un diabète. Elle a porté sur 20 536 patients de 40 à 80 ans. Ils ont été répartis de façon aléatoire afin de recevoir, soit à 40 mg de simvastatine par jour, soit un placebo, et suivis pendant cinq ans.

L'étude HPS a montré que la diminution du LDL cholestérol est associée à une réduction significative de l'incidence des événements cardio-vasculaires majeurs. La réduction de mortalité, essentiellement cardio-vasculaire, a été de 15 %. Les événements cardio-vasculaires ont été réduits dans 24 % dans le groupe traité.

Le bénéfice du traitement par la simvastatine a été significatif chez les coronariens, mais aussi chez des patients dénués de toute affection coronarienne connue. Ainsi, chez les diabétiques, sous simvastatine, il a été observé une réduction de 23 % des événements vasculaires majeurs et de 26 % des événements coronaires. Point essentiel, l'effet de la simvastatine a été bénéfique même chez les sujets dont le LDL cholestérol était < 3 mmol/l ou le cholestérol total < 5 mmol/l. La tolérance de la simvastatine a été bonne.

Les résultats de l'étude HPS ont permis de modifier les indications thérapeutiques classiques de la simvastatine en se fondant sur le risque cardio-vasculaire global du patient, indépendamment de son profil lipidique.

INVEST : vérapamil chez l'hypertendu coronarien

L'étude INVEST (INternational VErapamil SR/Trandolapril STudy) est un essai d'intervention contrôlé réalisé selon la méthodologie PROBE (Prospective Randomized Open Blinded End-point). Celle-ci permet de comparer une attitude thérapeutique, nouvelle, à une autre stratégie, considérée comme étant la référence, lorsque l'abstention thérapeutique n'est pas éthique et que la réalisation d'un essai à double insu exigerait une population trop importante.

L'étude INVEST a porté sur des hypertendus ayant une insuffisance coronaire avérée. Elle avait pour objectif de comparer les effets d'un traitement utilisant le vérapamil à libération prolongée en première intention à une stratégie thérapeutique ne comprenant pas d'antagoniste calcique. Le critère de jugement principal était la mortalité globale, les infarctus et les accidents vasculaires cérébraux non mortels. Elle a également cherché à comparer les effets de ces deux stratégies sur le contrôle tensionnel, les symptômes cliniques d'ischémie myocardique et les éventuels effets secondaires.

Les données de 22 576 patients ont été analysées. Les résultats ont, en premier lieu, souligné qu'une monothérapie est généralement insuffisante pour assurer un contrôle tensionnel adéquat. Elle a également montré que les deux stratégies thérapeutiques évaluées permettent un excellent contrôle tensionnel. Aucune différence significative n'est apparue concernant le critère de jugement principal. Des analyses par sous-groupes ont mis en évidence une réduction significative du risque d'apparition d'un diabète, de décès ou d'apparition d'un diabète ou de premier événement ou de découverte d'un diabète dans le groupe traité par antagoniste calcique. Enfin, la fréquence des effets secondaires a été comparable dans les deux groupes thérapeutiques.

ASCOT-LLA : atorvastatine diminue le risque chez l'hypertendu à cholestérolémie normale

L'étude ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) a été réalisée afin de comparer des traitements antihypertenseurs entre eux et pour déterminer l'effet de l'adjonction d'atorvastatine à la dose de 10 mg par jour. Les malades inclus dans cette optique ont constitué la sous-étude ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm).

Il s'est agi d'une étude à double insu portant sur 10 305 sujets ayant une hypertension artérielle et au moins trois autres facteurs de risque : hypertrophie ventriculaire gauche, âge > 55 ans, microalbuminurie ou protéinurie, diabète, tabagisme ou antécédents familiaux de maladie coronarienne. Ils devaient toutefois être considérés comme à risque cardio-vasculaire modéré. Les patients traités par atorvastatine avaient un taux de cholestérol total inférieur ou égal à 2,50 g/l (soit 6,5 mmol/l).

L'étude devait porter sur une durée de suivi de cinq ans, mais elle a été interrompue prématurément après trois ans et trois mois par le comité de pilotage. En effet, une amélioration très significative a été constatée dans le groupe traité. L'atorvastatine, administrée pendant plus de trois ans, a permis de réduire très significativement la fréquence des accidents coronaires et des accidents vasculaires cérébraux (p = 0,0005). Par ailleurs, la mortalité toutes causes confondues a été de 3,6 % (185 décès) dans le groupe traité, contre 4,1 % (soit 212 décès) dans le groupe placebo. Cette tendance à la réduction de mortalité correspond à une réduction de 13 %, mais n'atteint toutefois pas le seuil de significativité statistique (p = 0,1649).

Les implications de l'étude ALLHAT

L'étude ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) a été réalisée afin de déterminer si l'incidence des événements cardio-vasculaires chez des hypertendus à risque était différente selon le traitement. Les auteurs ont choisi d'évaluer l'efficacité de trois molécules - un inhibiteur calcique, l'amlodipine, un inhibiteur de l'enzyme de conversion, le lisinopril, et un alphabloquant, la doxazosine -, comparativement à celle d'un diurétique, la chlorthalidone.

Plus de 42 000 patients de 55 ans au moins ont été randomisés. Il s'agissait d'hypertendus à risque : antécédent d'accident vasculaire cérébral ou d'infarctus myocardique, hypertrophie ventriculaire gauche électrique ou échographique, diabète de type 2, tabagisme actif ou taux bas de HDL cholestérol.

L'amlodipine a été aussi efficace que le diurétique sur le critère de jugement principal. En effet, le risque relatif d'événement coronaire mortel et d'infarctus non mortel a été de 0,98 (intervalle de confiance à 95 % [IC : 0,9-1,07]), comparativement à la chlorthalidone. Le débat concernant l'innocuité des antagonistes calciques peut être considéré comme clos par l'étude ALLHAT. Celle-ci permet en effet de conclure quant à la sécurité d'emploi de l'amlodipine avec un niveau de preuve clinique très élevé.

En termes de contrôle tensionnel, l'efficacité à cinq ans de l'amlodipine s'est révélée comparable à celle du diurétique. En ce qui concerne les critères de jugement secondaires, l'effet de l'amlodipine a été équivalent à celui du diurétique de référence, à l'exception de l'incidence de l'insuffisance cardiaque à six ans. Sur les accidents vasculaires cérébraux, une tendance favorable en faveur de l'amlodipine a été observée, sans que celle-ci n'atteigne le seuil de significativité statistique. Pour ce qui est de la maladie artérielle périphérique, l'efficacité de l'amlodipine est apparue sur les critères secondaires.

CHARM : le candésartan affirme son efficacité dans l'insuffisance cardiaque

Le programme CHARM avait pour objectif d'évaluer les effets du candésartan, un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) sur un large éventail de patients ayant une insuffisance cardiaque chronique et recevant un traitement conventionnel. Portant sur un effectif total de 7 601 patients, le programme CHARM comportait trois études indépendantes.
  • Dans CHARM-Alternative, menée chez des sujets qui ne pouvaient pas être traités par IEC en raison d'une intolérance, le candésartan a permis d'obtenir une diminution hautement significative (23 %, p = 0,0004) du risque de décès d'origine cardio-vasculaire ou d'hospitalisations pour insuffisance cardiaque. Cette réduction de risque est comparable à celle conférée par les IEC.
  • L'étude CHARM-Added avait pour objectif d'évaluer les bénéfices de l'adjonction de candésartan à un traitement conventionnel comportant déjà un IEC. Elle a ainsi démontré pour la première fois que l'association IEC-candésartan est sûre et apporte un bénéfice supplémentaire aux patients ayant une insuffisance cardiaque symptomatique.
  • L'étude CHARM-Preserved a été le premier essai de grande envergure portant sur des insuffisants cardiaques ayant une fonction ventriculaire gauche systolique préservée. Une réduction de 11 % du critère principal (décès d'origine cardio-vasculaire ou hospitalisation pour IC) a été constatée sous candésartan, cette différence n'a toutefois pas atteint le seuil de significativité statistique. La réduction du nombre d'hospitalisations, en revanche, a été significative, de même que celle du nombre de nouveaux cas de diabète, qui a atteint 40 %.
Enfin, l'analyse globale des résultats du programme, baptisée CHARM-Overall, a montré que le candésartan a été globalement bien toléré et qu'il a permis d'obtenir une baisse de 12 % de la mortalité cardio-vasculaire, de 21 % des hospitalisations pour aggravation de l'IC, de 16 % des décès d'origine cardio-vasculaire ou des hospitalisations pour IC et de 9 % de la mortalité globale. Le traitement par candésartan a également été à l'origine d'une diminution significative (- 22 %) du nombre de nouveaux cas de diabète.

EPHESUS : l' éplérénone prouve son efficacité dans l'insuffisance cardiaque postinfarctus

L'éplérénone est un inhibiteur sélectif de l'aldostérone. Son efficacité en terme de morbi-mortalité a été évaluée chez des patients en postinfarctus ayant une dysfonction ventriculaire gauche et une insuffisance cardiaque patente au cours de l'étude EPHESUS (Eplerenone Post-AMI Heart Failure Efficacy and SUrvival Study). Il s'agit d'un essai multicentrique contrôlé réalisé à double insu contre placebo. De trois à quatorze jours après un infarctus myocardique aigu, les patients ont reçu soit de l'éplérénone, soit un placebo en complément de leur traitement standard. Le suivi a été de seize mois en moyenne. Le critère principal de jugement était composite, associant mortalité globale et la survenue d'une première hospitalisation pour événement cardio-vasculaire. Les critères secondaires étaient les décès d'origine cardio-vasculaire, la mortalité globale et les hospitalisations, quelle que soit la cause.

Au cours du suivi, 478 décès sont survenus sous éplérénone et 554 sous placebo, soit un risque relatif de 0,85 (p = 0,008). Parmi ces décès, 407 ont été attribués à une cause cardio-vasculaire dans le groupe éplérénone et 483 dans le groupe placebo, avec un risque relatif de 0,83, p = 0,005). Les décès ou les hospitalisations de cause cardio-vasculaire ont été également moins fréquents dans le groupe éplérénone (risque relatif = 0,87 ; p = 0,002), ainsi que la fréquence du critère secondaire (risque relatif = 0,92 ; p = 0,02). Une diminution des morts subites d'origine cardiaque a également été observée. La tolérance de l'éplérénone a été satisfaisante.

Ainsi, chez les patients en postinfarctus ayant une dysfonction ventriculaire gauche avec des signes d'insuffisance cardiaque, l'étude EPHESUS a montré que l'adjonction d'éplérénone au traitement conventionnel permet de réduire de 15 % la mortalité globale et de 13 % la mortalité cardio-vasculaire ou les hospitalisations.


ESTEEM : le ximélagatran au cours du postinfarctus

Le ximélagatran est le premier représentant d'une nouvelle classe d'anticoagulants actifs par voie orale, les inhibiteurs directs de la thrombine. L'étude ESTEEM (Efficacy and Safety of the oral Thrombin inhibitor ximelagatran in combination with aspirin, in patiEnts with rEcent Myocardial damage) est une étude multicentrique internationale contrôlée réalisée à double insu contre placebo, mise en place pour évaluer l'intérêt de cette molécule en prévention secondaire dans le postinfarctus.

Dans les quatorze jours qui ont suivi un infarctus myocardique aigu, 1 900 patients ont été répartis de façon aléatoire pour recevoir, soit du ximélagatran, soit un placebo pendant une période de six mois. Tous les patients inclus dans l'étude, sous traitement conventionnel, recevaient de l'aspirine à la dose de 160 mg/j.

Le critère principal d'efficacité associait le risque de décès, de récidive d'infarctus non fatal et d'ischémie sévère. Dans cette étude, le ximélagatran a permis de réduire ce risque de 24 % (p = 0,036). La différence entre les deux groupes est apparue dès le premier mois de traitement et s'est maintenue pendant toute la période de suivi.

Le ximélagatran a également permis de diminuer de 34 % le risque de survenue du critère de jugement secondaire associant décès, récidive d'infarctus non mortel et accident vasculaire cérébral non mortel. Les saignements majeurs ont été rares dans les deux groupes, et n'ont pas différé de façon significative.


VALIANT : l'efficacité du valsartan démontrée après un infarctus

VALIANT (Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial) est une étude internationale multicentrique prospective, randomisée à double insu, ayant inclus 14 703 patients en postinfarctus. Son objectif était d'évaluer l'efficacité et la tolérance à long terme d'un antagoniste des récepteurs à l'angiotensine II, le valsartan, comparativement au captopril.

Les patients ont été inclus dans les 12 heures à 10 jours suivant l'infarctus aigu chez des patients ayant une dysfonction ventriculaire gauche et/ou une d'insuffisance cardiaque. Les patients ont reçu, en plus d'un traitement optimal, soit du valsartan à la dose cible de 160 mg deux fois par jour, soit du captopril à la dose cible de 50 mg trois fois par jour, soit l'association valsartan (160 mg/j)-captopril (150 mg/j). Le critère de jugement principal était la mortalité globale. Le critère secondaire, combiné, comportait les décès d'origine cardio-vasculaire, les récidives d'infarctus non mortels, les hospitalisations pour insuffisance cardiaque, les arrêts cardiaques ou réanimations et, enfin, les AVC non mortels. La durée moyenne de suivi a été de 24,7 mois.

Les résultats de l'étude VALIANT ont montré l'équivalence de l'efficacité du valsartan et du captopril. En effet, au terme de 24,7 mois de suivi, 979 patients étaient décédés dans le groupe valsartan, 941 dans le groupe valsartan-captopril et 958 dans le groupe captopril seul. L'association valsartan-captopril n'a pas procuré de bénéfice supplémentaire en termes de réduction de la mortalité mais a entraîné davantage d'effets indésirables.


EUROPA : le perindopril est efficace en prévention secondaire chez le coronarien

Les effets bénéfiques de la prescription d'un IEC chez des patients à haut risque cardio-vasculaire ont été bien mis en évidence. L'étude EUROPA (European Trial on Reduction of Cardiac Events with Perindopril in Stable Coronary Artery Disease) a été le premier essai clinique portant sur des patients ayant un angor stable. Il s'est agi d'un essai de grande ampleur dans lequel 12 218 patients ont été inclus. Pour être éligibles, ils devaient présenter un angor stable sans insuffisance cardiaque ni hypertension artérielle non contrôlée. Les auteurs se sont donné pour objectif de déterminer l'efficacité du perindopril (Coversyl), un IEC de longue durée d'action, à la dose de 8 mg/j. Le choix du perindopril dans l'étude EUROPA a été motivé par l'efficacité de cette molécule sur une période de 24 heures en terme de contrôle de la pression artérielle, ainsi que par ses propriétés anti-ischémiques et anti-athérogènes reconnues et, enfin, parce qu'il est facile à utiliser et bien toléré.

L'étude a été réalisée à double insu contre placebo. La durée du suivi a été de 4,2 ans en moyenne. Tous les malades recevaient également un traitement médical optimal associant un antiagrégant plaquettaire, une statine et un bêtabloquant. Le critère de jugement principal associait la mortalité cardio-vasculaire ainsi que le nombre d'arrêts cardiaques et d'infarctus du myocarde. Une différence de 20 % en faveur du perindopril a été observée. Cette différence était hautement significative (p = 0,00033). Le nombre d'hospitalisations pour insuffisance cardiaque a également été moins élevé dans le groupe perindopril, la différence étant là encore statistiquement significative (- 39 %, p = 0,002). Les effets bénéfiques du perindopril ont été observés quel que soient l'âge des patients, la présence ou l'absence d'antécédents de diabète, d'hypertension artérielle ou d'infarctus myocardique.

Ainsi, selon ces données, il faudrait traiter 50 malades par le perindopril pendant quatre ans pour prévenir un événement cardio-vasculaire majeur.


SPORTIF V : le ximégalatran est aussi efficace que la warfarine en prévention des accidents thromboemboliques de la FA

Le ximégalatran est un inhibiteur direct de la thrombine actif par voie orale qui ne nécessite ni contrôle biologique ni adaptation posologique. Comme SPORTIF* III, SPORTIF V (Stroke Prevention Using Oral Thrombin Inhibitor in Atrial Fibrillation V) avait pour objectif de démontrer la non-infériorité du ximélagatran par rapport à la warfarine en prévention des accidents vasculaires cérébraux et des accidents thromboemboliques systémiques chez les patients présentant une fibrillation auriculaire (FA) permanente non valvulaire. A la différence de SPORTIF III qui était une étude ouverte, SPORTIF V a été mené en double aveugle avec un double placebo pour satisfaire au exigences du dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché.

Cet essai porte sur 3 922 patients issus de 409 centres des Etats-Unis et du Canada. Pour être éligibles, les sujets devaient avoir au moins un autre facteur de risque d'accident vasculaire cérébral (AVC) : un antécédent d'AVC ou d'embolie systémique, une HTA, une dysfonction ventriculaire gauche, un âge = 75 ans (ou à 65 ans en cas de coronaropathie ou de diabète). Les patients ont été traités pendant 20 mois en moyenne. Le critère de jugement principal était la fréquence des AVC (ischémiques ou hémorragiques) et des embolies systémiques. L'analyse a été réalisée en intention de traiter.

Sous warfarine, un bon contrôle de l'INR a été obtenu. Concernant le critère principal, 51 événements ont été observés dans le groupe ximégalatran (soit 1,6 % par an) et 37 (soit 1,2 % par an) dans le groupe warfarine. La non-infériorité du ximégalatran sur la warfarine a ainsi été démontrée. Les complications hémorragiques sévères ont été moins fréquentes dans le groupe ximégalatran.

Dans les études SPORTIF III et V, une augmentation des transaminases hépatiques ALAT a été notée chez 6 % des patients sous ximégalatran. Elle a presque toujours été observée au cours des six premiers mois de traitement et s'est normalisée spontanément chez tous les patients de SPORTIF V, que le traitement ait été arrêté ou poursuivi.

Dr Gérard BOZET
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