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LIFE : Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension
Un tournant dans la prise en charge de l’HTA ?

LIFE présentée à la 51ème session de l’American College of Cardiology à Atlanta est l’objet de deux articles dans le numéro du Lancet du 23 mars 2002 (cf infra).

Quelle place pour les antagonistes de l’angiotensine II dans le traitement de l’HTA ?
(E. Garrigue, A.Pathak)
Bulletin d'Informations du Service de Pharmacologie Clinique et du Centre de Pharmacovigilance du CHU de Toulouse,
http://www.centres-pharmacovigilance.net/actu/index.html

Dans l’essai LIFE étudiant le bénéfice du losartan (Cozaar ° ) par rapport à l’aténolol dans l’HTA compliquée d’hypertrophie ventriculaire gauche, les auteurs concluent à une meilleure efficacité du losartan sur la prévention de la morbi-mortalité (Lancet, 2002, 359,1004). Cependant, le critère de jugement était un critère combiné (c’est-à-dire composite et dans tous les cas non validé) associant mortalité cardiovasculaire, AVC et IDM. Le seul bénéfice pour le losartan porte sur la réduction du nombre d’AVC. De plus, le losartan a été utilisé dans 90% des cas en association avec l’hydrochlorothiazide.
Cet essai confirme qu’à ce jour, les seuls médicaments ayant démontré leur efficacité sur la morbi-mortalité dans la prise en charge de l’HTA restent les b-bloquants et les diurétiques.

Il s’agit d’une étude multicentrique internationale destinée à déterminer si chez l’hypertendu à risque présentant une hypertrophie ventriculaire gauche (HVG), un traitement par le losartan, antagoniste de l’angiotensine II, est supérieur en terme de morbi-mortalité cardiovasculaire à la prise en charge classique par béta-bloqueur.

Esculape : : Il est regrétable que cette étude n'ait pas été faite versus IEC (Voir étude HOPE)
Dautre part, chez un hypertendu à risque présentant une HVG, il n'est pas évident que la prise en charge classique fasse appel à un bêta-bloquant (Insuffisance cardiaque potentielle) .... mais plutôt à un IEC, voire un thiazidique



9193 patients hypertendus, âgés de 55 à 80 ans, ont été inclus dans cet essai randomisé en double aveugle. Pour participer à l’étude, les patients devaient présenter une HTA confirmée après une période de une à deux semaines de placebo, avec des chiffres de systolique (PAS) entre 160 et 200 mm Hg et/ou des chiffres de diastolique (PAD) entre 95 et 115 mm Hg ainsi qu’une HVG définie à l’ECG (par l’indice de Sokolow ou le produit de l’indice de Cornell par la durée de QRS).

Les patients ont été randomisés en double aveugle en un groupe aténolol (50 mg/ J) et un groupe losartan (50 mg/J). En fonction de l’évolution des chiffres tensionnels, et par paliers successifs, les malades des deux groupes pouvaient recevoir en association de l’hydrochlorothiazide, puis bénéficier d’une augmentation de posologie de l’aténolol ou du losartan à 100 mg/J et enfin se voir prescrire un troisième antihypertenseur. Les caractéristiques cliniques, biologiques et électrocardiographiques des patients des deux groupes étaient strictement comparables. Le suivi moyen des malades a été de 4,8 ans et l’efficacité des deux stratégies thérapeutiques jugée sur la survenue d’un événement cardiovasculaire défavorable (décès, infarctus du myocarde [IDM] ou accident vasculaire cérébral [AVC]).

Une diminution du risque vasculaire global de 13 %

Les résultats sont tout à fait en faveur de l’utilisation du losartan en première intention. En terme de contrôle tensionnel, l’efficacité des deux stratégies a été comparable, la PAS ayant diminué en moyenne de 30,2 mm Hg et la PAD de 16,6 mm Hg dans le groupe losartan contre 29,1 et 16,8 mm Hg dans le groupe aténolol. Sur le plan de la tolérance, si les deux stratégies ont été globalement bien supportées, les arrêts de traitement liés à un effet secondaire ont été statistiquement plus fréquents dans le groupe aténolol que dans le groupe losartan (p<0,001).
En terme d’efficacité, 508 événements cardiovasculaires défavorables sont survenus dans le groupe losartan contre 588 dans le groupe aténolol soit une diminution de 13 % (risque relatif sous losartan : 0,87 ; intervalle de confiance à 95 % [IC 95] : 0,77 à 0,98 ; p=0,021).
Dans le détail, c’est le risque d’AVC (fatal ou non) qui a été réduit de la façon la plus nette avec une diminution non ajustée de 25,8 %(p=0,0006), tandis que le risque non ajusté de décès de cause vasculaire diminuait de 13,3 % (non significatif) et que le risque d’IDM n’était pas statistiquement différent (risque relatif sous losartan : 1,07 ; IC 95 : 0,88-1,31 ; p=0,491). A noter que la survenue d’un diabète qui était un des critères de jugement secondaire a été diminué de façon significative dans le groupe losartan (réduction du risque ajusté et non ajusté de 25 % ; p=0,001).

Des résultats plus marqués chez les diabétiques

L’analyse du sous groupe des 1195 hypertendus diabétiques a fait l’objet d’une seconde publication. Elle montre un avantage encore plus significatif du losartan sur l’aténolol chez ces patients avec une diminution du risque ajusté d’événements cardiovasculaires défavorables de 24,5 % (p=0,031), de mort de cause vasculaire de 37 % (p=0,028) et de mortalité globale de 39 % (p=0,002).

Quelles conséquences en pratique clinique ?

Au delà de son action sur la PA et l’HVG, l’inhibition des effets de l’angiotensine II procure donc un bénéfice vasculaire supplémentaire. Pour expliquer ce phénomène on peut évoquer :
---- un effet favorable sur l’insulinoresistance et sur l’apparition d’un diabète ;
---- un effet protecteur vis à vis des effets délétères spécifiques de l’angiotensine II sur les organes cibles ;
---- une particularité pharmacologique du losartan.

Quels que soient les mécanismes en cause dans cet effet protecteur non directement lié aux propriétés antihypertensives du produit, LIFE devrait avoir des conséquences importantes en pratique clinique. On estime en effet qu’aux USA, 3,9 millions de sujets répondent aux critères d’inclusion de l’étude et donc probablement un nombre équivalent en Europe. Une stratégie de prise en charge de l’HTA par losartan aux USA conduirait en moins de 5 ans à éviter 60 000 AVC et 54 000 diabètes…

Les auteurs concluent que ces résultats devraient donc être pris en compte dès maintenant en pratique clinique quotidienne et conduire à une modification des recommandations de prise en charge de l’HTA, notamment chez les diabétiques et les sujets présentant une HVG.

A lire toutefois : HTA Traitement Que choisir en 2003

Dahlöf B et coll. : “ Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE) : a randomised trial against atenolol.” Lancet 2002; 359: 995-1003;
Lindholm L et coll. : “ Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol.” Lancet 2002; 359: 1004-10.
Dahlöf B et coll. Communication à la 51ème session de l’American College of Cardiology, Atlanta, 18-23 mars 2002.


Voir également Etude HOPE
Voir également Etude HPS Voir également HTA Traitement Que choisir en 2003
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