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PARADIGM-HF
l’association valsartan-néprilysine dans l’IC

PARADIGM-HF démontre très clairement la supériorité du nouvel agent LCZ696, association d’un inhibiteur de la néprilysine et du valsartan, sur l’un des traitements de référence de l’insuffisance cardiaque chronique à fraction d’éjection réduite : l’énalapril (IEC)..

Le LCZ696 associe un inhibiteur de la néprilysine, maintenant dénomé sacubitril, au valsartan. Dans l’étude PARADIGM-HF , menée chez 8400 insuffisants cardiaques (NYHA II-IV) et présentée fin août au congrès de l’European Society of Cardiology 2014 , l’association s’était montrée capable de réduire de 20% le risque de mortalité cardiovasculaire et d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque par rapport à l’énalapril. La baisse de la mortalité CV était également de 20%, et la baisse de mortalité générale, de 16%. Enfin, ces bénéfices étaient par observés dans tous les sous-groupes étudiés, notamment ceux comportant les cardiopathies ischémiques et non ischémiques. Compte tenu de ces résultats, l’étude PARADIGM-HF avait d’ailleurs été interrompue prématurément, après 27 mois de suivi.

Le LCZ696 apporte un bénéfice supplémentaire à la fois sur le risque de décès cardiovasculaires ou d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque mais aussi sur le risque de mortalité toutes causes, sur les symptômes et sur le handicap associés à l’insuffisance cardiaque.

La mortalité cardiovasculaire abaissée de 20 % par rapport au groupe recevant l’énalapril

L’essai multicentrique en double aveugle a randomisé 8436 patients présentant une insuffisance cardiaque de classe II, III ou IV avec une fraction d'éjection réduite (FE = 35-40%) pour recevoir soit du LCZ696 à la dose de 200 mg deux fois par jour, soit de l’énalapril à la dose de 10 mg deux fois par jour en complément des thérapeutiques classiques (bêtabloquants, antagonistes du récepteur minéralocorticoïde…).

Les chercheurs attribuent les bons résultats du LCZ696 à son double mécanisme d'action : l'inhibition du récepteur de l'angiotensine, d'une part, et de la néprilysine (ou endopeptidase neutre), d'autre part. Cette dernière inhibition induit une augmentation des concentrations des peptides natriurétiques, de la substance P, de l'adrénomedulline, de la guanosine 3'5' monophosphate cyclique, du peptide relié au gène calcitonine et de la bradykinine ce qui stimule la diurèse, la natriurèse, la vasodilatation, inhibe le système rénine-angiotensine, aurait un effet antiprolifératif et antihypertrophique.

En tout, 711 patients (17%) du groupe LCZ696 et 835 patients (19,8%) du groupe énalapril étaient décédés (RR=0,84 ; IC 95% 0,76 à 0,93 ; p<0,001). Et, parmi eux, 558 (13,3%) et 693 (16,5%), respectivement, étaient décédés de cause cardiovasculaire, soit une baisse de 20% de la mortalité cardiovasculaire pour le groupe LCZ696 vs le groupe énalapril (RR=0,80 ; IC 95% 0,71 à 0,89 ; p<0,001). Ce bénéfice a été observé dans tous les sous-groupes étudiés

Une bonne tolérance

Globalement, les sorties d’étude en raison de la mauvaise tolérance des traitements étaient moindre dans le groupe LCZ696 que dans le groupe énalapril (10,7% vs 12,3%, p=0,03).
Concernant les effets secondaires, le groupe LCZ696 a présenté plus d’hypotensions (14% vs 9,2%, p<0,001) sans augmenter le taux de sorties d’étude et plus d’angio-oedèmes non graves (19 vs 10 patients) mais, moins d’insuffisance rénale, d’hyperkaliémie et de toux que le groupe énalapril.

« Le LCZ696 a été spécialement conçu pour minimiser le risque d’angio-oedèmes sévères en associant l’inhibiteur de la néprilysine (AHU377) avec l’ARA 2, valsartan », a expliqué le Pr Packer.

Le LCZ696 va-t-il remplacer les traitements par IEC et ARA 2 ?

Pour le Pr Packer, la réponse est claire : le fait que le LCZ696 diminue encore la mortalité cardiovasculaire de 20% par rapport aux IEC suggère fortement qu’il devrait remplacer les IEC et les ARA 2 dans la prise en charge de l’insuffisance cardiaque chronique. « Il y a un rationnel à utiliser le LCZ696, non seulement chez les patients atteints d’une insuffisance cardiaque chronique sévère, mais aussi, chez les patients moins atteints car il ralentit l’évolution de la maladie
la question du coût, du moins aux Etats-Unis, interviendra, elle aussi, probablement dans la décision de faire abandonner des traitements par IEC ou ARA 2 bien tolérés par les patients pour un traitement qui sera probablement bien plus onéreux.

L'essai PARADIGM-HF a été financé par les laboratoires Novartis. Le Dr Packer a des liens d'intérêts avec AMAG, Amgen, BioControl, CardioKinetix, CardioMEMS, Cardiorentis, Daiichi, Janssen, Novartis et Sanofi. Les liens d'intérêts des autres auteurs sont disponibles dans la publication.



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