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ANGIOGENESE
Perspectives

L'angiogenèse est un mécanisme de néovascularisation prenant naissance à partir d'un réseau capillaire préexistant. Elle est particuliérement importante et indispensable au cours de nombreux processus physiologiques tels que le développement embryonnaire, l'implantation du placenta mais aussi pathologique, en particulier pour la croissance des tumeurs, le développement des métastases.

Pour l'ensemble de ces processus, le schéma général reste le méme.
L'activation des cellules endothéliales conduit à la dégradation de la membrane basale et de la matrice extracellulaire environnante. La migration orientée est suivie d'une phase proliférative. Les cellules se différencient ensuite en une structure de type capillaire pour former un réseau vasculaire nécessaire au développement des tissus. Au cours de ces derniéres années, il est devenu clair que l'angiogenèse n'est pas contrôlée par un seul facteur, mais par une balance d'inducteurs et d'inhibiteurs produits par les cellules normales ou tumorales.
Parmi ces polypeptides, le facteur de croissance des fibroblastes-2 (FGF-2) et le " facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (vascular endothelial growth factor, VEGF) sont apparus comme étant des régulateurs clés de l'angiogenèse.

En effet, ce sont de puissants facteurs angiogéniques paracrines mais aussi autocrine/intracrine capables d'agir directement sur les cellules endothéliales. Leur activité est soumise à une régulation extrémement fine mettant en jeu des interactions fonctionnelles hormone-facteurs paracines-constituants péricellulaires.

Émergence de la thérapie anti-angiogénique : un pari stratégique dans le traitement du cancer
Hong Li - Emmanuel Blot - Claudine Soria - Yves Legrand - He Lu
1 CNRS UMR 1582, laboratoire de vectologie et transfert de gènes, IGR, Villejuif.
2 INSERM U. 353, laboratoire des protéines adhésives et protéases des cellules vasculaires et sanguines, Institut d'hématologie, université Paris VII, hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75475 Paris.

Une révolution conceptuelle récente dans le traitement du cancer consiste à cibler le réseau vasculaire qui irrigue une tumeur.
Il est maintenant bien établi que le développement d'une vascularisation intra ou péritumorale est un événement clé autant pour la croissance d'une tumeur que pour la dissémination métastatique par la voie sanguine.
L'avancement rapide des connaissances sur les mécanismes de la vasculogenèse et de l'angiogenèse a permis d'identifier une série de molécules qui concourent au contrôle de la formation, de la maturation et du remodelage du système vasculaire.

L'utilisation de puissants facteurs anti-angiogéniques de découverte récente, dans des modèles expérimentaux de tumeurs solides, a confirmé l'efficacité de la thérapie anti-angiogénique sur la croissance et la dissémination tumorale.

De plus, il a été montré, dans le cas de l'endostatine, que ce type de stratégie anticancéreuse n'a pas induit de résistance, ce qui permet d'envisager des traitements au long cours. Cette revue résume les bases biologiques de ces voies thérapeutiques nouvelles, parmi lesquelles mention est faite de la thérapie génique anti-angiogénique, qui ouvrent des perspectives prometteuses dans le traitement des cancers.
Article : http://www.john-libbey-eurotext.fr/articles/a0A3B7D98/index.htm

Les facteurs de croissance endothéliaux, une nouvelle cible des traitements anticancéreux

Les progrès récents des connaissances scientifiques sur l'angiogenèse tumorale permettent de croire que le traitement fondé sur l'anti-angiogenèse offrirait une nouvelle modalité pour maîtriser la croissance tumorale chez les patients atteints de cancer. Un corpus rapidement croissant de résultats de recherches sur les facteurs de croissance endothéliaux indique en effet que ces facteurs pourraient bien devenir les nouvelles cibles de l'anti-angiogenèse.

Selon un article de synthèse paru récemment dans The Cancer Journal, des études ont montré que l'angiogenèse est un facteur pronostique dans diverses tumeurs, notamment le cancer du sein, du rein, de la prostate, du côlon et du cerveau, ainsi que dans le mélanome. En effet, des chercheurs ont constaté non seulement que le taux de récidive des tumeurs fortement vascularisées était plus élevé que celui des tumeurs faiblement vascularisées, mais aussi que le phénotype angiogénique est déterminé très tôt au cours de l'évolution de la tumeur. Il semble que les facteurs de croissance endothéliaux soient spécifiques des tumeurs. Il est donc important de comprendre le rôle de chaque facteur de croissance endothélial dans les tumeurs chez l'être humain.

  • Facteur de croissance basique des fibroblastes (bFGF) : jusqu'à maintenant, au moins huit versions différentes de ce facteur de croissance ont été décrites; c'est le plus puissant mitogène parmi les nouveaux facteurs de croissance endothéliaux connus.
    Le bFGF semble jouer un rôle très actif dans la formation de nouveaux vaisseaux et il peut induire la production de divers types de protéases, notamment les activateurs du plasminogène.
    Le bFGF est présent dans les cellules nerveuses, les kératinocytes, les macrophages et les cellules endothéliales; en outre, des chercheurs l'ont détecté dans des tumeurs reliées au cancer du cerveau, du pancréas, de la vessie et de la prostate. Il est par ailleurs rare dans d'autres formes de tumeurs, par exemple le cancer du sein et des voies gastro-intestinales, ce qui laisse croire à une expression hétérogène entre les diverses formes de tumeurs.

  • Facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) : ce facteur de croissance est défini comme un facteur de perméabilité vasculaire exerçant une action 50 000 fois plus puissante que celle de l'histamine.
    L'activité du VEGF est souvent augmentée de façon marquée dans une vaste gamme de cellules tumorales, notamment dans le cancer du rein, du sein, de l'ovaire, de l'estomac, du poumon, de la vessie, des tumeurs de la tête et du cou, et dans le glioblastome.
    Des résultats de recherche convaincants permettent de croire que le VEGF déclencherait directement une cascade de néovascularisation dans les tissus de la tumeur. Des chercheurs ont également démontré qu'il pourrait exister une synergie entre le VEGF et le bFGF induite par des protéases, par exemple les activateurs du plasminogène.
    Il semble également impliqué dans l'efficacité des rétinoïdes dans diverses pathologies dermatologiques telles que le psoriasis, l'ichtyose, les maladies cutanées bulleuses, ... ( voir ICI)

  • Facteur de croissance des cellules endothéliales dérivé des plaquettes (PD-ECGF) : les concentrations de ce facteur de croissance sont plus élevées dans les tumeurs du sein, de l'estomac, du côlon, de la tête et du cou.
    Des recherches ont indiqué que le PD-ECGF et le VEGF participeraient ensemble à la formation de nouveaux vaisseaux.

  • Facteur de croissance des hépatocytes (HGF) : ce facteur influe non seulement sur la croissance des hépatocytes mais aussi sur celle d'autres types de cellules, notamment les cellules endothéliales.
    Il existe encore peu de résultats publiés sur la relation entre le HGF et la formation de microvaisseaux dans les tissus des tumeurs.

Le traitement fondé sur l'anti-angiogenèse, une stratégie suggérée pour la première fois il y a déjà plus de 20 ans, offre plusieurs avantages par rapport aux thérapies anticancéreuses classiques : spécificité d'action antitumorale, cible plus facilement accessible, risque moins élevé de résistance, efficacité dans le traitement d'association avec des anticancéreux classiques, et possibilité de chimioprophylaxie.

À l'heure actuelle, des études sont en cours pour évaluer les stratégies thérapeutiques fondées sur l'anti-angiogenèse, notamment l'agent anti-œstrogénique tamoxifène, dont des recherches ont démontré qu'il inhibe l'angiogenèse dans l'essai sur la membrane chorio-allantoïde. L'acétate de médroxyprogestérone (MPA), une progestérone de synthèse, fait lui aussi l'objet d'études parce qu'il a été démontré que cet agent inhibe la néovascularisation dans la cornée de lapin ainsi que l'activité de l'activateur du plasminogène dans différentes cellules endothéliales, sans mobiliser les récepteurs hormonaux. Puisque le MPA est efficace dans le traitement des tumeurs cancéreuses du sein non porteuses de récepteurs hormonaux, on croit que des mécanismes anti-angiogéniques expliqueraient en partie l'effet antitumoral du MPA.

Enfin, la 5'désoxy-5-fluorouridine (5'DFUR) exercerait une action sélective sur les cellules tumorales positives pour le PD-ECGF et caractérisées par un risque élevé d'angiogenèse. De plus, la 5'DFUR administrée en association avec le MPA pour traiter des sujets atteints d'un cancer du sein s'est révélée plus efficace que la 5'DFUR en monothérapie, ou que la 5'DFUR en association avec le tamoxifène.

L'auteur de l'article de synthèse conclut que le PD-ECGF deviendra une des principales cibles du traitement fondé sur l'anti-angiogenèse.

LES CANDIDATS (Mai 1999)

BRITISH BIOTECH Marimastat Phase III cancers du pancréas,poumon, sein
AGOURON AG3340 Phase III cancer du poumon et de la prostate
AETERNA Neovastat Phase III cancer du poumon
GENENTECH AC anti-VEGF Phase II/III cancer poumon, sein, prostate, colorectal et rénal
ENTREMED Endostatin Phase I tumeurs solides
NOVARTIS PTK787/ZK Phase I Gliobastome et sarcome de Kaposi
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