. TELOMERE ET TELOMERASE
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La longueur des télomères décide de la durée de vie de nos cellules Le temps ronge les extrémités de nos chromosomes Le vieillissement cellulaire serait conditionné par une perte progressive des extrémités des chromosomes, les télomères
Longtemps débattue, l'hypothèse a enfin été validée. La possibilité de contrôler cette horloge télomérique ouvre la voie vers de nouveaux traitements pour les pathologies liées au grand âge mais la biologie des télomères intéresse aussi la recherche sur le cancer.
A voir également CLONAGE et TELOMERASE La clé du rajeunissement.

Tout est bien qui finit bien, dit-on. En l'occurrence, le proverbe s'applique à un débat qui, depuis plus de dix ans, anime une communauté de biologistes : le raccourcissement des chromosomes joue-t-il un rôle dans le vieillissement cellulaire ?
La question remonte à 1986. A cette date, Howard Cooke, chercheur au Medical Research Council à Cambridge, mesura pour la première fois l'ADN présent au niveau des extrémités des chromosomes humains(1).
Ces extrémités, appelées télomères, ont notamment pour rôle de stabiliser les chromosomes en les empêchant de fusionner entre eux. Examinant les bouts de nos chromosomes sexuels, Cooke s'aperçut que, curieusement, ils étaient plus longs dans les cellules germinales que dans celles des autres tissus de l'organisme, les cellules dites somatiques (du grec sômatikos , du corps).
Il savait, grâce aux travaux de ses prédécesseurs, que nos cellules subissent au fil de leurs divisions une perte progressive de l'ADN des télomères, à moins que n'intervienne une enzyme très particulière, la télomérase. Cette dernière, qui venait d'être découverte chez un protozoaire cilié, est capable de compenser la perte de l'ADN télomérique en reconstituant sa séquence
Cooke suggéra que cette enzyme n'était peut-être pas active dans les cellules somatiques humaines normales et que ces dernières subissaient donc une érosion de leur ADN télomérique
. Ainsi pouvait s'expliquer le raccourcissement, observé pour la première fois par Cooke dans des cellules sanguines. Cooke proposa même que l'érosion de la coiffe protectrice constituée par les télomères pouvait finir par limiter la capacité de prolifération des cellules et conditionner leur durée de vie. Car les cellules somatiques ont une durée de vie limitée : après un nombre défini de divisions, elles arrêtent de se diviser et vieillissent.

L'idée de cette horloge télomérique suscita un grand intérêt parmi les chercheurs qui travaillaient sur le vieillissement et le cancer, mais n'étant alors pas démontrée, elle resta très controversée.
A l'encontre de cette théorie, certains chercheurs ont attiré l'attention sur un phénomène particulier observé chez la souris de laboratoire, Mus musculus . Celle-ci possède en effet des télomères trois fois plus longs que les nôtres, mais ses cellules ne vivent pas pour autant trois fois plus longtemps. Autre contre-exemple, certains travaux avaient montré que les cellules humaines sénescentes ne perdent pas la totalité de leur ADN télomérique, mais connservent des télomères résiduels d'une longueur similaire à celle observée dans les cellules en pleine santé de nombreux autres eucaryotes.
Comment une perte incomplète de l'ADN télomérique pouvait-elle entraîner des différences aussi importantes dans la vie des cellules ?

Horloge cellulaire. Au début des années 1990, les partisans du modèle de Cooke mirent en avant leurs propres arguments expérimentaux. Ceux-ci consistaient principalement en des corrélations entre le devenir des télomères et la sénescence cellulaire.
Ainsi, on observe une relation très spectaculaire entre les capacités prolifératives des cellules primaires* humaines en culture et la longueur de leurs télomères : plus les télomères sont longs, plus la cellule effectue un nombre important de divisions in vitro . Et, comme Cooke l'avait supposé, la plupart des cellules somatiques humaines ne possèdent pas de télomérase active, alors qu'on détecte une activité télomérase dans les cellules sexuelles et les cellules cancéreuses.

A cette même époque, le point de vue des champions de l'horloge télomérique fut renforcé par l'observation constante d'une usure des télomères, que ce soit in vitro dans les cultures cellulaires sénescentes (de 40 à 200 nucléotides* par division) ou in vivo dans les tissus humains, au cours du vieillissement de l'organisme (de 15 à 50 nucléotides par an)(4,5). En outre, cette relation entre une perte de substance des télomères et la sénescence cellulaire avait aussi été démontrée chez la levure, où on avait observé qu'en inactivant le système d'entretien des télomères on imposait aux cellules une durée de vie limitée.

Mais c'est l'étude des cancers humains et des lignées cellulaires tumorales qui a fourni l'argument le plus convaincant en faveur de la théorie télomérique du vieillissement. A la différence des cellules normales qui arrêtent de se diviser et entrent en sénescence, les cellules cancéreuses peuvent se diviser indéfiniment. D'où leur vient cette capacité ?
Si le raccourcissement des télomères limite le nombre de divisions possibles pour une cellule primaire en culture, la même cellule, devenue immortelle, semble libérée de cette contrainte.
De fait, l'immortalisation des cellules humaines s'accompagne invariablement d'une modification essentielle de la dynamique des télomères faisant intervenir, soit une activation de la télomérase, soit un autre mécanisme responsable de la persistance de l'ADN télomérique.
La liste des cancers humains où la télomérase est fortement exprimée est apparue très longue, témoignant du fait que l'absence d'usure des télomères est un aspect courant de la transformation tumorale. Ce phénomène est peut-être aussi fréquent que les mutations de gènes suppresseurs de tumeurs tels que Rb et p53 , impliquées dans de très nombreux cancers.

En quoi les télomères et le cancer peuvent-ils être reliés ?
Le plus simple, pour expliquer la présence de télomérase active dans les tumeurs humaines, est sans doute de considérer que le maintien des télomères est une condition indispensable à la poursuite de la croissance tumorale. Autrement dit, l'érosion des télomères pourrait être un mécanisme antitumoral.
Néanmoins, cette interprétation séduisante a été remise en question en 1997 par des expériences réalisées avec des souris mutantes, dites knock-out *, chez lesquelles la télomérase était inactivée par suppression d'un de ses éléments essentiels, le composant ARN
. Contrairement aux prévisions du modèle de l'horloge télomérique, les cellules de ces souris, chez qui la télomérase ne peut agir, peuvent malgré tout devenir cancéreuses.
Comment interpréter ce résultat ? En fait, il illustre très bien les deux facettes du rôle des télomères dans l'oncogenèse. D'une part, la perte programmée des télomères limite la prolifération des cellules somatiques -c'est le rôle suppresseur de tumeurs - et, d'autre part, elle augmente l'instabilité génétique en déstabilisant les chromosomes. Ce deuxième phénomène participe à l'activation d'oncogènes* ou à l'inactivation de mécanismes antitumoraux et contribue donc à la progression tumorale.
En outre, il paraît peu probable que la perte des télomères serve de mécanisme suppresseur de tumeurs chez la souris, et cela pour une bonne raison. Le blocage télomérique de la prolifération ne se manifeste pas avant de nombreuses divisions cellulaires. Or, nous avons vu que les souris possèdent de très longs télomères. Il est donc fort possible que, chez cet animal, il faille un certain temps avant que la perte des télomères ne bloque la prolifération. Et ce délai est probablement suffisant pour qu'une tumeur menaçant le pronostic vital de la souris se développe.

. En janvier 1998, les résultats obtenus par Andrea Bodnar, de la société californienne Geron Corporation, et ses collaborateurs ont enfin apporté les preuves directes d'une relation causale entre la perte des télomères et la sénescence cellulaire : ils ont étudié l'effet d'une expression forcée de la télomérase dans des cultures primaires de cellules humaines.
Pour cela, ils ont bénéficié de découverte de la sous-unité transcriptase inverse de la télomérase humaine (TRTh )(11) . La plupart des cellules somatiques humaines n'expriment pas la transcriptase inverse, mais elles contiennent tous les autres composants de l'enzyme, de sorte que l'expression forcée de la TRTh manquante reconstitue l'activité télomérase. A. Bodnar et son équipe n'avaient plus qu'à introduire le gène TRTh dans des cellules humaines primaires et à étudier les capacités prolifératives de ces cellules ainsi transformées.
Leurs résultats ont été sans équivoque. Ils ont observé un allongement des séquences télomériques. Et le potentiel de croissance de ces cellules dotées de télomères artificiellement allongés s'est modifié de manière spectaculaire. Alors que les cellules primaires normales entrent en sénescence au bout d'un nombre bien défini de divisions, les cellules exprimant la télomérase continuent de se diviser.
Ces cellules primaires modifiées ont ainsi été culti vées pendant plus d'un an, sans signe évident de transformation cancéreuse : elles présentent un caryotype normal et conservent une morphologie juvénile.
Ces expériences ont été réalisées avec trois types cellulaires différents - des cellules de la rétine, des cellules du prépuce et des cellules vasculaires. Les résultats ont été les mêmes, ce qui laisse supposer que le raccourcissement des télomères joue un rôle universel dans la sénescence des cellules humaines.

Ces résultats plaident donc en faveur des idées originales de Cooke et du modèle de l'horloge télomérique. Les télomères humains sont programmés pour se raccourcir d'environ 100 paires de bases par division cellulaire et, lorsque la perte totale atteint plusieurs milliers de bases, les cellules cessent de se diviser et entrent en sénescence.
Cela dit, on ne sait toujours pas comment le raccourcissement des télomères est détecté et comment il déclenche la sénescence. Néanmoins, ce processus a toutes les caractéristiques d'un puissant système antitumoral établissant une barrière contre toute cellule ayant échappé au contrôle de croissance normalement imposé par son environnement.
Rajeunir les cellules?
Comme le font remarquer Andrea Bodnar et ses collaborateurs, la possibilité de rajeunir des cellules humaines grâce à la télomérase va ouvrir de nouvelles voies en recherche fondamentale et appliquée. La manipulation de la télomérase permettra-t-elle de modifier la durée de la vie cellulaire in vivo ? L'avenir nous le dira, mais stopper l'horloge télomérique aura sans doute un coût, car en immortalisant les cellules on prend le risque d'augmenter la fréquence des tumeurs dans la population cellulaire concernée (voir l'encadré " Sénescence et immortalité : quel rôle joue la télomérase ? ").

Les conséquences de ces nouvelles données sont également importantes en ce qui concerne la recherche sur le cancer. Elles montrent que l'activation de la télomérase dans les tumeurs humaines prévient la sénescence cellulaire et constitue donc un facteur indispensable à la progression tumorale. La mise en évidence du mécanisme moléculaire qui active l'expression de cette enzyme dans les tumeurs devrait donc présenter un intérêt immédiat.
Ces résultats devraient également renforcer la détermination de ceux qui cherchent à découvrir des inhibiteurs de la télomérase : ils pourraient être utilisés comme agents anticancéreux.
Il est fort probable que l'activation de la télomérase dans les cellules humaines normales soit inhibée par l'expression de gènes suppresseurs de tumeurs ou bien activée par des oncogènes.
A ce propos, des travaux récents ont montré que l'expression de la télomérase est dépendante de l'expression d'un oncogène appelé myc(13) . Mais il reste encore à mieux comprendre le rôle de cette enzyme dans les tumeurs humaines.

Au moment où la biologie des télomères prend place au premier plan de l'oncogénétique et de la gérontologie, rien ne permet de savoir comment se terminera l'histoire.
A suivre, donc....