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TELOMERE, TELOMERASE et CANCER
La confirmation

Octobre 1999

Voir également : Télomère et télomérase
Voir également : Telomerase: The end of Cancer ?
Voir également : Cancer et Vieillissement : le prix d'une révolution
Voir également : Telomerase inhibitor

Les télomères sont des structures d'ADN situées à l'extrémité des chromosomes. Elles correspondant à des séquences répétées de type TTAGGG. Cette séquence se retrouve presque à l'identique de la levure à l'homme.

A chaque division cellulaire, on observe un raccourcissement de la taille des télomères de tous les chromosomes jusqu'à un seuil signant la sénescence. On considère aujourd'hui que la taille des télomères prédéfinit le nombre de division qu'une cellule peut faire. Lorsque le télomère est trop court elle ne peut plus se diviser. La cellule a ainsi acquit le caractère de mortalité programmée ou apoptose.

La télomérase esr une enzyme formée d'ARN matriciel dont la sous composante protéique possède une activité transcriptase inverse : la télomérase est capable d'ajouter des séquences (TTAGGG) a l'extrémité des chromosomes. Ainsi, les cellules bénéficiant de cette enzyme peuvent réparer les séquences terminales et continuer à de diviser indéfiniment et devenir "immortelles".

On sait maintenant que la plupart des celulles eucariotes du corps humain sont dépourvues de télomérase Néanmoins, les cellules souches du système hématopoïétique, les cellules basales de l'épiderme, les intestinales et les gamettes expriment une activivité télomérase modérée à faible.
Par contre, la télomérase est largement présente dans les cellules cancéreuses qui ont ainsi une capacité de multiplication illimitée (immortalité).

INTERËT DE LA TELOMERASE EN ONCOLOGIE CLINIQUE
La télomérase peut devenir un marqueur diagnostique spécifique de la malignité.
Elle peit être aisémment recherchées. Des kits sont disposnibles pour cette recherche (Boehringer).
Plusieurs études ont établi la valeur pronostique de la télomérase en oncologie.
    Le neuroblastome 4S est caractérisé par une évolution variable imprévisible. :
  • L'activité télomérase est plus importante dans les stades avancés
  • Si l'activité est initialement forte, l'évolution est généralement défavorable et la patient décède
  • Si l'activité est initialenent faible ou indétectable, on obseve une régression spontanée
De même dans le cancer du sein avec atteinte ganglionnaire, une étude récente réalisée sur 398 tumeurs a montré que la télomérase était un facteur pronostique de survie globale et sans récidive.BUne étude sur le cancer de l'estomac a montré le même intérêt en terme de pronostic de survie.

INTERET DE LA TELOMERASE ET DES TELOMERES EN THERAPEUTIQUE
  • 1ére possibilité : Modifier la télomérase des cellules cancereuses immortelles au niveau de son ARN et ainsi reprogrammer la mort de la tumeur.
    Cette technique suppose une intervention directe sur l'enzyme (ARN) ou de sa fonction de transcriptase inverse.
  • 2ème possibilité : intervenir directement et spécifiquement au niveau des télomères des cellules cancéreuses. La séquence GGGG semble être la cible à privilégier
  • 3ème possibilité : Inhiber l'activité enzymatique de la télomérase par modification protéique ou compétition sur la cible.
  • CONCLUSION
    La télomérase ouvre donc trois chemins
  • Diagnostique en confirmant/infirmant le carcatère malin d'un prélèvement biopsique
  • Pronostique : quantitativement, elle renseigne sur l'agressivité oncologique de la tumeur
  • Thérapeutique : la voie de l'inhibition spécifique de la télomérase, le blocage de son activité ou une action sur les télomères conduit vers une nouvelle apporche thérapeutique des cancers

    L'enzyme dite "d'immortalité" ne rend pas les cellules cancéreuses

    WASHINGTON, 29 déc 1998 (AFP) - L'enzyme dit "d'immortalité", une substance qui permet aux cellules du corps humain de se multiplier à l'infini plutôt que de mourir lentement avec l'âge, n'augmente pas le risque de formation de tumeurs cancéreuses, affirment deux études parues mardi dans le mensuel Nature Genetics.
    Annoncée il y a un an par des biologistes de l'université du Texas à Dallas et des laboratoires Geron de Menlo Park (Californie), la découverte de cette substance, baptisée télomérase, est considérée comme particulièrement prometteuse pour le traitement d'une large palette de maladies liées au vieillissement des cellules.

    Toutefois, ce même télomérase est l'une des caractéristiques de la plupart des cellules cancéreuses, qui présentent la particularité de se diviser à l'infini. Les chercheurs craignaient donc que son introduction dans des cellules saines les rende malignes.

    A en croire les études publiées mardi, cette crainte n'est pas fondée. "Nous démontrons clairement que l'ajout du télomérase dans les cellules humaines en culture ne provoque pas leur progression en cellules cancéreuses", a expliqué Woodring Wright, de l'université du Texas.
    Au cours de ses travaux, l'équipe du docteur Wright est parvenue à multiplier des cellules humaines en laboratoire plus de 200 fois au-delà de leur espérance normale de vie sans causer l'apparition de cellules cancéreuses. Dans une étude parallèle, l'équipe du docteur Choy-Pik Chiu, de Geron, a constaté que l'ajout de télomérase dans les cellules de souris ne provoquait pas de tumeurs malignes.

    "Les anormalités observées dans les cellules cancéreuses sont dues à d'autres mutations, le télomérase permet simplement aux cellules de continuer à se multiplier", a conclu M. Wright.

    Pour d'autres chercheurs toutefois, ces études n'écartent pas l'hypothèse que cet enzyme puisse rendre, à long terme, les cellules cancéreuses.
    A l'exception des cellules germinales --celles qui produisent le sperme et les ovules-- et cancéreuses, toutes les cellules humaines ne peuvent se diviser qu'un nombre défini de fois. A chaque division, certains morceaux de l'ADN de la cellules situés au bout des chromosomes, les télomères, se raccourcissent.
    Lorsqu'un homme atteint l'âge adulte, ses cellules ne contiennent quasiment plus de télomères et commencent inéxorablement à vieillir. Dans leurs travaux publiés en janvier, les biologistes américains ont toutefois montré que la mort de ces cellules pouvait être évitée en y introduisant le télomérase, qui rallonge les télomères. "Ces découvertes (...) renforcent notre idée que la +télomérisation+ des cellules humaines normales sera utile à la recherche, au génie génétique, à la découverte de médicaments et au traitement des maladies", s'est félicité l'un des responsables de Geron, le docteur Calvin Harley.

    Les auteurs de cette découverte estiment qu'elle pourrait être utilisée, à terme, contre le cancer en permettant la mise au point de substances qui bloquent l'action du télomérase dans les cellules malignes et provoquent ainsi la mort des tumeurs.
    Le télomérase pourrait aussi, selon eux, servir à "immortaliser" les cellules responsables de la production de sang, d'insuline, de cartilage ou de muscle et ainsi traiter certains diabètes, les arthrites ou même certaines maladies cardiovasculaires.

    Yahoo! Actualités Sciences jeudi 27 mai 1999, 21h00
    Dolly vieillit prématurément
    
    Dolly, la célèbre brebis clonée en 1996, souffrirait d'un vieillissement prématuré. L'animal est apparemment en parfaite santé et a même donné naissance à des agneaux l'an passé. Mais un minutieux examen de ses cellules a révélé que ses télomères
    étaient plus courts que ceux d'un animal né normalement. 
    
    Les télomères font partie de la structure de chaque cellule. Selon la théorie, elles protègent l'ADN lorsque nos cellules se divisent. Mais chaque division use un peu les télomères. Lorsque l'usure est complète, les cellules ne peuvent plus se
    renouveler et l'organisme vieillit. 
    
    Les télomères de Dolly montreraient des signes d'usure excessive pour un animal de son âge. La mère de la brebis avait six ans lors de son clonage. La cellule utilisée avait donc des télomères assez courts, dont Dolly aurait hérité en partie. La longue
    culture des cellules en laboratoire aurait aussi contribué à les user. 
    
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